Дендриттік жасушалар: Иммундық жүйенің көмекші жасушасы

Кіріспе

Сүтқоректілердің иммундық жүйесінің қосымша жасушасы – иммундық жасуша.

Дендриттік жасуша (ДЖ) – сүтқоректілердің иммундық жүйесінің антигенді ұсынатын жасушасы (сонымен қатар қосымша жасуша деп те аталады). ДЖ-ның негізгі қызметі – антигендік материалды өңдеу және оны иммундық жүйенің Т-лимфоциттеріне жасуша бетінде ұсыну. Олар туа біткен және адаптивті иммундық жүйелер арасындағы хабаршылар рөлін атқарады. Дендриттік жасушалар дене сыртымен байланыста болатын тіндерде кездеседі, мысалы, теріде (мұнда Лангерханс жасушасы деп аталатын дендриттік жасушалардың ерекше түрі бар), сондай-ақ мұрынның, өкпелердің, асқазанның және ішектердің ішкі қабығында. Оларды қанда да жетілмеген және жетілген күйінде табуға болады. Белсенділенгеннен кейін олар лимфа түйіндеріне миграция жасайды, онда Т және В жасушаларымен өзара әрекеттесіп, адаптивті иммундық жауапты іске қосады және қалыптастырады. Дамудың белгілі бір кезеңдерінде олар бұтақтанған, дендриттер деп аталатын өскіндерді өсіреді, олар жасушаға оның атын береді (δένδρον немесе déndron грек тілінде "ағаш" деген мағынаны білдіреді). Нейрондардың дендриттеріне ұқсас болғанымен, бұл олардан ерекшеленетін құрылымдар. Жетілмеген дендриттік жасушаларды «жабық жасушалар» деп те атайды, себебі оларда дендриттердің орнына ірі цитоплазмалық «жабықтар» болады.

Тарих

Дендриттік жасушаларды алғаш рет Пол Лангерханс (содан бері Лангерханс жасушалары деп аталады) он тоғызыншы ғасырдың соңында сипаттады. "Дендриттік жасушалар" терминін 1973 жылы Ральф М. Стейнман және Занвил А. Конн енгізді. Дендриттік жасушалардың адаптивті иммундық жауаптағы орталық рөлін ашқаны үшін Стейнман 2007 жылы Медицина саласындағы негізгі зерттеулер үшін Альберт Ласкер сыйлығымен және 2011 жылы Физиология немесе Медицина саласындағы Нобель сыйлығымен марапатталды.

Түрлері

Дендриттік жасушалардың морфологиясы өте үлкен бет/көлем қатынасын қамтамасыз етеді. Яғни, дендриттік жасушаның жалпы көлеміне қарағанда бетінің ауданы өте зор.

Қанмен

Қанның дендриттік жасушалары әдетте ағын цитометриясы арқылы анықталады және саналады. Адам қанында дендриттік жасушалардың үш түрі анықталды: CD1c+ миелоидты дендриттік жасушалар, CD141+ миелоидты дендриттік жасушалар және CD303+ плазмацитоидты дендриттік жасушалар. Бұл – Иммунологиялық қоғамдардың халықаралық одағының номенклатура комитеті ұсынған номенклатура. Қанда айналымдағы дендриттік жасушалар тіндердегі өзімен тең жасушалардың барлық қалыпты белгілеріне ие емес, яғни олар толық жетілмеген және дендриттері жоқ. Дегенмен, олар химокин өндірісі (CD1c+ миелоидты дендриттік жасушаларда), кросс-презентация (CD141+ миелоидты дендриттік жасушаларда) және IFNальфа өндірісі (CD303+ плазмацитоидты дендриттік жасушаларда) сияқты күрделі функцияларды орындай алады.

Ин витро

Кейбір жағдайларда, in vitro жағдайында өсірілген дендриттік жасушалар, ex vivo оқшауланған дендриттік жасушалармен салыстырғанда бірдей мінез-құлықты немесе қабілетті көрсетпейді. Дегенмен, олар зерттеулер үшін жиі қолданылады, себебі олар нағыз дендриттік жасушалардан (DC) әлдеқайда қол жетімді. Mo DC немесе MDDC – моноциттерден жетілген жасушаларды білдіреді. HP DC – гематопоэтикалық ата жасушалардан алынған жасушаларды білдіреді.

Толығуы аз жасушалардың пайда болуы және олардың жетілуі

Дендриттік жасушалар гематопоэтикалық сүйек кемігінің бастамашыл жасушаларынан (HSC) туындайды. Бұл бастамашыл жасушалар бастапқыда жетілмеген дендриттік жасушаларға айналады. Бұл жасушалар жоғары эндоциттік белсенділікпен және Т-жасушаларын белсендірудің төмен потенциалымен сипатталады. Зердесіз дендриттік жасушалар вирустар мен бактериялар сияқты патогендерді анықтау үшін қоршаған ортадан үнемі сынама алады. Бұл үрдіс үлгіні тану рецепторлары (PRR) арқылы, мысалы, жолға ұқсас рецепторлар (TLR) арқылы жүзеге асырылады. TLR-лер патогендердің ішкі топтарында табылған ерекше химиялық белгілерді таниды. Зердесіз дендриттік жасушалар тірі өз жасушаларының мембранасынан шағын мөлшерде фагоцитоз жасай алады, бұл процеске "тістеу" деп аталады. Олар нақты антигенмен байланысқаннан кейін, жасушалар жетіліп, дендриттік жасушаларға айналады және лимфа түйіндеріне миграциялана бастайды. Зердесіз дендриттік жасушалар патогендерді фагоцитоздейді және олардың ақуыздарын кішкентай бөліктерге ыдыратады, ал жетілгеннен кейін MHC молекулаларын пайдалана отырып, осы фрагменттерді жасуша бетінде көрсетеді. Сонымен қатар, олар Т-жасушаларын белсендіруде ко-рецепторлар ретінде әрекет ететін жасуша бетіндегі CD80 (B7.1), CD86 (B7.2) және CD40 рецепторларын жоғарылатады, бұл олардың Т-жасушаларын белсендіру қабілетін күшейтеді. Олар сондай-ақ CCR7 химиотаксикалық рецепторының деңгейін көтереді, бұл рецептор дендриттік жасушаны қан ағыны арқылы далаға немесе лимфа жүйесі арқылы лимфа түйініне бағыттайды. Мұнда олар антигенді ұсынатын жасушалар ретінде әрекет етеді: патогеннен алынған антигендермен қатар, антигенге тән емес костимуляциялық сигналдарды ұсына отырып, көмекші Т-жасушаларын, өлтіруші Т-жасушаларын және В-жасушаларын белсендіреді. Дендриттік жасушалар Т-жасушаларының төзімділігін (жауапсыздығын) да тудыра алады. Дендриттік жасушалардың бетіндегі кейбір C-типі лектин рецепторлары (CLR), олардың кейбіреулері PRR ретінде жұмыс істейді, лимфоциттерді белсендірудің орнына иммундық төзімділікті қашан тудыру керектігін дендриттік жасушаларға анықтауға көмектеседі. Әрбір көмекші Т-жасуша нақты бір антигенге ғана тән. Тек антигенді ұсынатын кәсіби жасушалар (АЖЖ: макрофагтар, В-лимфоциттері және дендриттік жасушалар) ғана сәйкес антиген ұсынылғанда тыныш көмекші Т-жасушасын белсендіре алады. Алайда, лимфоидты емес органдарда макрофагтар мен В-жасушалары тек жад Т-жасушаларын ғана белсендіре алады, ал дендриттік жасушалар жад және наив Т-жасушаларын белсендіре алады және барлық антигенді ұсынатын жасушалардың ішінде ең қуаттысы болып табылады. Лимфа түйіндері мен екінші лимфоидты органдарда барлық үш АЖЖ да наив Т-жасушаларын белсендіре алады. Зерделі дендриттік жасушалар антигенге тән CD8+ Т-жасушаларын белсендіре алады, ал CD8+ жад Т-жасушаларының қалыптасуы үшін дендриттік жасушалардың CD4+ көмекші Т-жасушаларымен өзара әрекеттесуі қажет. CD4+ Т-жасушаларының бұл көмегі сондай-ақ жетілген дендриттік жасушаларды белсендіреді және оларды CD8+ жад Т-жасушаларын тиімді индукциялауға қабілеттендіреді, олар екінші рет кеңейе алады. CD8+ жасушаларын белсендіру үшін барлық үш жасуша түрінің, атап айтқанда CD4+ Т-көмекші жасушаларының, CD8+ Т-жасушаларының және дендриттік жасушалардың бір мезгілде өзара әрекеттесуі қажет болады. Бұл негізінен толерогенді плазмоцитоидты дендриттік жасушалар.

Dendritic cells are derived from hematopoietic bone marrow progenitor cells (HSC). These progenitor cells initially transform into immature dendritic cells. These cells are characterized by high endocytic activity and low T cell activation potential. Immature dendritic cells constantly sample the surrounding environment for pathogens such as viruses and bacteria. This is done through pattern recognition receptors (PRRs) such as the toll like receptors (TLRs). TLRs recognize specific chemical signatures found on subsets of pathogens. Immature dendritic cells may also phagocytose small quantities of membrane from live own cells, in a process called nibbling. Once they have come into contact with a presentable antigen, they become activated into mature dendritic cells and begin to migrate to a lymph node. Immature dendritic cells phagocytose pathogens and degrade their proteins into small pieces and upon maturation present those fragments at their cell surface using MHC molecules. Simultaneously, they upregulate cell surface receptors that act as co receptors in T cell activation such as CD80 (B7.1), CD86 (B7.2), and CD40 greatly enhancing their ability to activate T cells. They also upregulate CCR7, a chemotactic receptor that induces the dendritic cell to travel through the blood stream to the spleen or through the lymphatic system to a lymph node. Here they act as antigen presenting cells: they activate helper T cells and killer T cells as well as B cells by presenting them with antigens derived from the pathogen, alongside non antigen specific costimulatory signals. Dendritic cells can also induce T cell tolerance (unresponsiveness). Certain C type lectin receptors (CLRs) on the surface of dendritic cells, some functioning as PRRs, help instruct dendritic cells as to when it is appropriate to induce immune tolerance rather than lymphocyte activation. Every helper T cell is specific to one particular antigen. Only professional antigen presenting cells (APCs: macrophages, B lymphocytes, and dendritic cells) are able to activate a resting helper T cell when the matching antigen is presented. However, in non lymphoid organs, macrophages and B cells can only activate memory T cells whereas dendritic cells can activate both memory and naive T cells, and are the most potent of all the antigen presenting cells. In the lymph node and secondary lymphoid organs, all three APCs can activate naive T cells. Whereas mature dendritic cells are able to activate antigen specific naive CD8+ T cells, the formation of CD8+ memory T cells requires the interaction of dendritic cells with CD4+ helper T cells. This help from CD4+ T cells additionally activates the matured dendritic cells and licenses (empowers) them to efficiently induce CD8+ memory T cells, which are also able to be expanded a second time. For this activation of CD8+, concurrent interaction of all three cell types, namely CD4+ T helper cells, CD8+ T cells and dendritic cells, seems to be required. These are primarily tolerogenic plasmacytoid dendritic cells.

Өмір сүру ұзақтығы

Тышқандарда дендриттік жасушалар қаннан сағатына 4000 жасуша көлемінде жаңаруы және сілекейде 10-14 күн бойы тұру кезеңінде шектеулі ғана бөлінуге ұшырайтыны болжамдалған.

Зерттеудегі қиындықтар

Дендриттік жасушалардың әртүрлі түрлері мен кіші топтарының нақты пайда болуы мен дамуы, сондай-ақ олардың арақатынасы қазірге дейін толыққанды түсініксіз, себебі дендриттік жасушалар өте сирек кездеседі және оларды оқшаулау қиын. Сондықтан, олар ғана соңғы жылдары назарлы зерттеулердің нысанына айналды. Дендриттік жасушаларды ерекшелейтін нақты беткі антигендер 2000 жылдан бастап ғана белгілі болды. Одан бұрын зерттеушілер бірнеше антигендердің қоспасымен жұмыс істеуге мәжбүр болды, олардың үйлесімі дендриттік жасушаларға тән қасиеттері бар жасушаларды оқшаулауға мүмкіндік берді.

Цитокиндер

Дендриттік жасушалар организмдегі басқа жасушалармен үнемі байланыста болады. Бұл байланыс жасуша бетіндегі белоктардың өзара әрекеттесуіне негізделген тікелей жасуша-жасуша байланысы түрінде болуы мүмкін. Мысалы, дендриттік жасушаның B7 тобына жататын мембраналық ақуыздарының лимфоциттегі CD28 рецепторымен өзара әрекеттесуін келтіруге болады. Дегенмен, жасуша-жасуша өзара әрекеттесуі цитокиндер арқылы қашықтықтан да жүзеге асуы мүмкін. Мысалы, тірі организмде дендриттік жасушаларды микробиологиялық экстракттармен стимуляциялау оларды IL-12 өндіруге жылдам түртуіне себеп болады. IL-12 – бұл наив CD4 T-жасушаларын Th1 фенотипіне бағыттап, көмектесетін сигнал. Нәтижесінде, дендриттік жасушаның бетінде ұсынылған антигендерге қарсы иммундық жүйе белсендіріліп, дайындалады. Алайда, дендриттік жасушаның типіне байланысты өндірілетін цитокиндердің құрамында айырмашылықтар бар. Плазмоцитоидтық ДЖ үлкен мөлшерде 1-типті интерферондарды (IFN) өндіруге қабілетті, олар фагоцитоз процесін күшейту үшін белсенді макрофагтарды тартады.

Плазмоцитоидты дендриттік жасушалардың плазмалық неоплазмасы

Плазмоцитоидтық дендриттік жасушалық неоплазма – миелоидтық қатерлі ісіктің сирек кездесетін түрі, онда қатерлі плазмалық дендриттік жасушалар теріге, сүйек миына, орталық нерв жүйесіне және басқа тіндерге таралады. Әдетте, ауру терідегі зақымданулармен (мысалы, түйіндер, ісіктер, папулалар, көгерулер және/немесе ойық жаралар) көрінеді, бұл көрініс көбінесе бас, бет және жоғарғы дене бөлігінде пайда болады. Бұл белгілерге басқа тіндерге cPC инфильтрациясы қосылуы мүмкін, нәтижесінде лимфа түйіндерінің ісінуі, бауыр мен көкбауырдың үлғаюы, орталық нерв жүйесінің дисфункциясының белгілері, сондай-ақ көкбауыр, көздер, бүйректер, өкпелер, асқазан-ішек жолы, сүйектер, қуыстар, құлақтар және/немесе аталық бездерде ұқсас бұзылыстар пайда болуы мүмкін. Плазмоцитоидтық дендриттік жасушалық неоплазманың әртүрлі химиотерапиялық емдерден кейін рецидивтеу деңгейі жоғары. Осының салдарынан, аурудың жалпы болжамы нашар, жағдайды жақсарту мақсатында жаңа химиотерапиялық және химиотерапиялық емес препараттар зерттелуде.

Вирустық инфекция

ВИЧ, АИДС-ке себеп болатын, жасушадағы әртүрлі рецепторлар арқылы дендриттік жасушаларға байланыса алады. Ең жақсы зерттелген мысалы – DC SIGN (әдетте MDC 1-ші топтамасында, бірақ кейбір жағдайларда басқа топтамаларда да; барлық дендриттік жасуша топтамалары DC SIGN-ді өрнектемейді, сондықтан оның жыныстық HIV 1 жұқтырудағы нақты рөлі белгісіз). Дендриттік жасуша ВИЧ-ты қабылдап, лимфа түйініне жеткенде, вирус көмекші CD4+ Т жасушаларына беріледі, бұл инфекцияның дамуына себеп болады. Дендриттік жасушаларды ВИЧ-тың жұқтыруы, ұзаққа созылған АРТ-мен күрескеннен кейін де вирус сақталуының бір механизмын түсіндіреді. SARS вирусы сияқты көптеген басқа вирустар DC SIGN-ді мақсатты жасушаларға "тегіс жолмен" жету үшін пайдаланады. Дегенмен, DC SIGN-ді өрнектейтін жасушаларға вирус байланысуына қатысты жұмыстардың көп бөлігі in vitro жағдайында алынған жасушалар, мысалы, moDC-лерді пайдалану арқылы жүргізілді. DC SIGN-нің in vivo физиологиялық рөлін анықтау қиынырақ.

Қатерлі ісік

Дендриттік жасушалар әдетте ісік орындарында көптеп табылмайды, бірақ дендриттік жасушалар популяциясының жоғары тығыздығы жақсы клиникалық нәтижелермен байланысты, бұл олардың қатерлі ісіктің дамуын бақылауға қатысу мүмкіндігін көрсетеді. Өкпелік қатерлі ісіктерінде дендриттік жасушалардың төрт түрлі топшасы анықталды: үш классикалық дендриттік жасуша топшасы және бір плазмоцитоидты дендриттік жасуша топшасы. Осы дендриттік жасуша топшаларының кем дегенде бірі CD4+ көмекші T-жасушаларын және CD8+ цитотоксикалық T-жасушаларын белсендіре алады, бұл жасушалар ісік өсуін тежеуге қабілетті иммундық жасушалар болып табылады. Эксперименттік модельдерде дендриттік жасушалардың иммундық бақылау нүктесін бұғаттағыш анти-PD1 сияқты қатерлі ісіктерге қарсы иммунотерапияның табысына да үлес қосатыны көрсетілді.

Аутоиммунитет

Дендриттік жасушалардың өзгерген функциясы аллергия және жүйкелік қызыл жегі және ішек қабыну аурулары (Крон ауруы және ойық ішектік қабыну) сияқты аутоиммундық ауруларда маңызды, тіпті шешуші рөл атқаратыны белгілі.