Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Homo sapiens-те табылған сүтқоректілердегі ақуыз
Mammalian protein found in Homo sapiens
Гранулоцит-макрофаг колониясын ынталандыратын фактор (GM-CSF), сондай-ақ 2-колониялық ынталандыратын фактор (CSF2) деп те аталады, макрофагтар, Т-жасушалары, маст жасушалары, табиғи өлтіруші жасушалар, эндотелий жасушалары және фибробластармен секрецияланатын мономерлік гликопротеин, ол цитокин ретінде жұмыс істейді. Табиғи GM-CSF-тің фармацевтикалық аналогтары саргамостим және мольграмостим деп аталады. Гранулоцит колониясын ынталандыратын фактордан айырмашылығы, ол нейтрофильдердің көбеюі мен жетілуін ғана ынталандырмайды, GM-CSF көбірек жасуша түрлеріне, әсіресе макрофагтарға және эозинофильдерге әсер етеді.
Granulocyte macrophage colony stimulating factor (GM CSF), also known as colony stimulating factor 2 (CSF2), is a monomeric glycoprotein secreted by macrophages, T cells, mast cells, natural killer cells, endothelial cells and fibroblasts that functions as a cytokine. The pharmaceutical analogs of naturally occurring GM CSF are called sargramostim and molgramostim. Unlike granulocyte colony stimulating factor, which specifically promotes neutrophil proliferation and maturation, GM CSF affects more cell types, especially macrophages and eosinophils.
Функция
ГМ-ССЖ – цитокин ретінде жұмыс істейтін мономерлі гликопротеин, ол ақ қан жасушаларының өсу факторы болып табылады. ГМ-ССЖ түйіндік жасушаларды гранулоциттерге (нейтрофилдер, эозинофилдер және базофилдерге) және моноциттерге дифференциалдануына ынталандырады. Моноциттер қан айналымынан шығып, тіндерге көшіп, содан кейін макрофагтар мен дендриттік жасушаларға айналады. Осылайша, ол иммундық/қабыну каскадының бір бөлігі болып табылады, оның арқасында макрофагтардың шағын тобының белсенділігі олардың санын жылдам арттыруға мүмкіндік береді, бұл инфекциямен күресу үшін өте маңызды процесс. ГМ-ССЖ иммундық жүйенің жетілген жасушаларына да әсер етеді. Мысалы, ол нейтрофилдердің көшігін күшейтеді және жасуша бетіндегі рецепторлардың өзгеруіне себеп болады. ГМ-ССЖ сигналды сигнал трансляторы және транскрипция активаторы STAT5 арқылы жібереді. Макрофагтарда STAT3 арқылы да сигнал беруі көрсетілген. Цитокин макрофагтарды белсендіріп, саңырауқұлақтың тіршілігін тежейді. Ол жасуша ішіндегі бос мырыштың жетіспеушілігін тудырады және саңырауқұлақтың мырыштан ашығуын және уыттануын қамтамасыз ететін реактивті оттегі түрлерінің өндірісін арттырады. Осылайша, ГМ-ССЖ иммундық жүйенің дамуына көмектеседі және инфекцияға қарсы қорғанысты нығайтады. ГМ-ССЖ ұрықтық даму кезінде репродуктивтік жолмен өндірілетін эмбриокин ретінде де қатысады.
GM CSF is a monomeric glycoprotein that functions as a cytokine—it is a white blood cell growth factor. GM CSF stimulates stem cells to produce granulocytes (neutrophils, eosinophils, and basophils) and monocytes. Monocytes exit the circulation and migrate into tissue, whereupon they mature into macrophages and dendritic cells. Thus, it is part of the immune/inflammatory cascade, by which activation of a small number of macrophages can rapidly lead to an increase in their numbers, a process crucial for fighting infection. GM CSF also has some effects on mature cells of the immune system. These include, for example, enhancing neutrophil migration and causing an alteration of the receptors expressed on the cells surface. GM CSF signals via signal transducer and activator of transcription, STAT5. In macrophages, it has also been shown to signal via STAT3. The cytokine activates macrophages to inhibit fungal survival. It induces deprivation in intracellular free zinc and increases production of reactive oxygen species that culminate in fungal zinc starvation and toxicity. Thus, GM CSF facilitates development of the immune system and promotes defense against infections. GM CSF also plays a role in embryonic development by functioning as an embryokine produced by reproductive tract.
Генетика
Адам гені интерлейкин-3 геніне жақын орналасқан, 5q31 хромосомалық аймақтағы Т-көмекші 2-ші типке қатысты цитокин гендерінің кластерінде табылды. Бұл аймақ 5q синдромы мен жедел миелогенді лейкемиядағы интерстициалдық жойылулармен байланысты екені белгілі. GM-CSF және IL-3 оқшаулағыш элемент арқылы бөлінгендіктен, тәуелсіз түрде реттеледі. Кластердегі басқа гендер 4, 5 және 13 интерлейкиндерін кодтайды.
The human gene has been localized in close proximity to the interleukin 3 gene within a T helper type 2 associated cytokine gene cluster at chromosome region 5q31, which is known to be associated with interstitial deletions in the 5q syndrome and acute myelogenous leukemia. GM CSF and IL 3 are separated by an insulator element and thus independently regulated. Other genes in the cluster include those encoding interleukins 4, 5, and 13.
Гликозилдеу
Адам гранулоциттерінің макрофаг колониясын стимуляциялайтын фактор пісіп-жетілген күйінде гликозильденеді.
Human granulocyte macrophage colony stimulating factor is glycosylated in its mature form.
Тарих
ГМ-КЖЖ алғаш рет 1985 жылы клондалды, содан кейін рекомбинантты ДНҚ технологиясын қолдана отырып, үш әлеуетті дәрілік препарат жасалды: мольграмостим Escherichia coli бактериясында жасалды және гликозильденбеген, сарграмостим ашытқыда жасалды, 23-орында пролиннің орнына лейцин бар және шамалы гликозильденген, ал реграмостим қытай хомягының жасушаларында (CHO) жасалды және гликозильденуі сарграмостимге қарағанда жоғары. Гликозильдену деңгейі организмнің препаратпен және препараттың организммен өзара әрекеттесуіне әсер етеді. Ол кезде Genetics Institute, Inc. мольграмостим, Immunex сарграмостим (Leukine) және Sandoz реграмостим препараттарын әзірлеумен айналысты. Мольграмостим ақырында Novartis және Schering Plough компаниялары Leucomax саудалық атауымен бірлесіп әзірленіп, бірлесіп сатылды, химиялық терапиядан кейін ақ қан клеткаларының деңгейін қалпына келтіруге көмектеседі, ал 2002 жылы Novartis өзінің құқықтарын Schering Plough компаниясына сатты. Сарграмостим 1991 жылы АҚШ FDA-сы Leukine саудалық атауымен аутологтық сүйек миын трансплантациясынан кейін ақ қан клеткаларының қалпына келуін жеделдету үшін мақұлдады және бірнеше компаниялардың қолынан өтіп, ақырында Sanofi компаниясы сатып алған Genzyme компаниясына келді. Leukine қазір Partner Therapeutics (PTx) компаниясына тиесілі. Imlygic 2015 жылдың қазан айында АҚШ FDA, ал 2015 жылдың желтоқсанында EMA онколиздік вирусотерапия ретінде мақұлдады, оны Amgen Inc коммерцияландырды. Талимоген лахерпарепвек деп аталатын бұл онколиздік герпес вирусы, ісік клеткаларының механизмдерін пайдалана отырып, адам ГМ-КЖЖ-ны экспрессиялеу үшін генетикалық түрде өзгертілген.
GM CSF was first cloned in 1985, and soon afterwards three potential drug products were being made using recombinant DNA technology: molgramostim was made in Escherichia coli and is not glycosylated, sargramostim was made in yeast, has a leucine instead of proline at position 23 and is somewhat glycosylated, and regramostim was made in Chinese hamster ovary cells (CHO) and has more glycosylation than sargramostim. The amount of glycosylation affects how the body interacts with the drug and how the drug interacts with the body. At that time, Genetics Institute, Inc. was working on molgramostim, Immunex was working on sargramostim (Leukine), and Sandoz was working on regramostim. Molgramostim was eventually co developed and co marketed by Novartis and Schering Plough under the trade name Leucomax for use in helping white blood cell levels recover following chemotherapy, and in 2002 Novartis sold its rights to Schering Plough. Sargramostim was approved by the US FDA in 1991 to accelerate white blood cell recovery following autologous bone marrow transplantation under the trade name Leukine, and passed through several hands, ending up with Genzyme, which was subsequently acquired by Sanofi. Leukine is now owned by Partner Therapeutics (PTx). Imlygic was approved by the US FDA in October 2015, and in December 2015 by the EMA, as an oncolytic virotherapy, commercialized by Amgen Inc. This oncolytic herpes virus, named Talimogene laherparepvec, has been genetically engineered to express human GM CSF using the tumor cells machinery.
Клиникалық маңызы
ГМ-ҚСЖ ревматоидты артритпен ауыратын буындарда жоғары деңгейде табылады және биологиялық мақсат ретінде ГМ-ҚСЖ-ны тоқтату қабынуды немесе зақымдануды азайтуға көмектеседі. ГМ-ҚСЖ-ны тоқтатуға арналған кейбір препараттар (мысалы, отилимба) әзірленуде. Ауыр сырқаттарда ГМ-ҚСЖ сырқаттың иммуносупрессиясын емдеу үшін сынақтан өткізілді және моноциттер мен нейтрофилдердің қызметін жақсартуға үміттендірді, алайда пациенттердің жағдайына тигізер әсері әзірге белгісіз және ірі зерттеулердің нәтижелерін күтуде. ГМ-ҚСЖ моноциттер мен макрофагтарды қабынуға түрткіс беретін цитокиндерді, соның ішінде CCL17-ні өндіруге ынталандырады.
GM CSF is found in high levels in joints with rheumatoid arthritis and blocking GM CSF as a biological target may reduce the inflammation or damage. Some drugs (e. g. otilimab) are being developed to block GM CSF. In critically ill patients GM CSF has been trialled as a therapy for the immunosuppression of critical illness, and has shown promise restoring monocyte and neutrophil function, although the impact on patient outcomes is currently unclear and awaits larger studies. GM CSF stimulates monocytes and macrophages to produce pro inflammatory cytokines, including CCL17.
Клиникалық сынақтар
ГМ-ҚСФ-қа қарсы моноклоналды антиденелер ревматоидты артрит, анкилоздық спондилит және COVID-19-ға қарсы клиникалық сынақтарда ем ретінде қолданылуда.
Monoclonal antibodies against GM CSF are being used as treatment in clinical trials against rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, and COVID 19.