Қан жасушаларының қалыптасуы

Кіріспе

Қан жасушаларының пайда болуы

Гематопоэз (/h//ɪ/,/m//æ//t//ə//p//ɔɪ/'/iː//s//ɪ//s//, /,/h//iː//m//ə//t//oʊ// //, /,/h//ɛ//m//ə// /, грекше αἷμα, 'қан' және ποιεῖν 'жасау'; американдық ағылшын тілінде гематопоэзис деп те аталады; кейде h(a)emopoiesis ретінде де қолданылады) – қан жасушаларының пайда болу процесі. Барлық жасушалық қан компоненттері гематопоэтикалық тамырлық жасушалардан дамиды. Денсаулығы жақсы ересек адамда күніне шамамен он миллиардтан жүз миллиардқа дейін жаңа қан жасушалары өндіріледі, бұл перифериялық қан айналымындағы тұрақты деңгейді сақтау үшін қажет.

Гемопоэтикалық дің жасушалары (ГДЖ)

Гематопоэтикалық дің жасушалары (ГДЖ) сүйектің (сүйек қабыршасының) жоғары жағында орналасқан және барлық түрлі жетілген қан жасушалары мен тіндерін тудыруға қабілетті. Бұл құбылыс асимметриялық бөліну деп аталады. ГДЖ-ның басқа ұрпақтары (миелоидты және лимфоидты жас жасушалар) бір немесе бірнеше нақты қан жасушаларының түзілуіне әкелетін басқа да дифференциациялану жолдарынан өтуі мүмкін, бірақ олар өздерін жаңарта алмайды. Жас жасушалар қоры әртүрлі және екі топқа бөлінеді: ұзақ мерзімді өздігінен жаңартатын ГДЖ және тек уақытша өздігінен жаңартатын ГДЖ, сондай-ақ қысқа мерзімді ГДЖ. Бұл организмдегі маңызды тіршілік процестердің бірі.

Ұяшық түрлері

Барлық қан жасушалары үш желіге бөлінеді. Қызыл қан жасушалары, сондай-ақ эритроциттер деп аталады, олар оттегі тасымалдаушы жасушалар болып табылады. Эритроциттер функционалды және қанға шығарылады. Ретикулоциттердің саны, яғни дамымаған қызыл қан жасушалары, эритропоэздің қарқынын бағалауға мүмкіндік береді. Лимфоциттер – адаптивті иммундық жүйенің негізгі құрауы. Олар ортақ лимфоидты прогениторлардан пайда болады. Лимфоидты желі Т-жасушаларынан, В-жасушаларынан және табиғи өлтіруші жасушалардан тұрады. Бұл лимфопоэз. Миелоидты желі жасушалары, оның ішінде гранулоциттер, мегакариоциттер, моноциттер және макрофагтар, ортақ миелоидты прогениторлардан туындайды және туа біткен иммунитет және қан ұюы сияқты әртүрлі функцияларға қатысады. Бұл миелопоэз. Гранулопоэз (немесе гранулоцитопоэз) – гранулоциттердің гематопоэзі, бірақ маст жасушалары гранулоциттерге жатады, алайда олардың жетілуі сүйек кемігінен тыс жерлерде жүзеге асады. Тромбопоэз – тромбоциттердің (қан пластинкаларының) гематопоэзі.

Орналасқан жері

Даму кезеңіндегі жаңа туатын ұрықтарда қан жасалу сары қабықтағы қан жасушаларының шоғырларында, қан аралдары деп аталатында жүзеге асады. Даму жолымен өркендегенде, қан жасалу сілекей, бауыр және лимфа түйіндерінде пайда болады. Сүйек миы дамыған соң, ол организмнің барлық қан жасушаларының көп бөлігін жасау міндетін өз мойнына алады.

Шетелдік

Кейбір жағдайларда бауыр, тимус және көкбауыр қажет болған жағдайда гематопоэтикалық қызметін қайта бастауы мүмкін. Бұл экстрамедуллярлық гематопоэз деп аталады. Ол бұл ағзалардың өлшемін айтарлықтай ұлғайтуы мүмкін. Ұрықтың даму кезінде сүйектер, демек сүйек кемігі кейінірек дамитындықтан, бауыр негізгі гематопоэтикалық орган қызметін атқарады. Сондықтан, бауыр даму барысында үлкейеді. Ересек жаста экстрамедуллярлық гематопоэз және миелопоэз жүрек-қан тамырлары аурулары мен қабыну кезінде лейкоциттермен қамтамасыз етуге қабілетті. Жүрек-қан тамырлары ауруларында экстрамедуллярлық миелоидты жасушалардың түзілуін реттеуде көкбауыр макрофагтары мен адгезия молекулаларының қатысы болуы мүмкін.

Жеткізу

Көздік жасуша жетілген сайын гендік экспрессияда өзгерулер болады, бұл оның бола алатын жасуша түрлерін шектейді және оны нақты жасуша түріне жақындатады (жасушалық дифференциация). Мұндай өзгерістерді көбінесе жасуша бетіндегі ақуыздардың болуын қадағалау арқылы анықтауға болады. Әрбір кезекті өзгеріс жасушаны түпкілікті жасуша түріне жақындатып, басқа жасуша түріне айналу мүмкіндігін одан әрі азайтады.

Жасушаның тағдырын анықтау

Гематопоэздің екі моделі ұсынылған: детерминизм және стохастикалық теория. Сүйек миындағы стемдік жасушалар мен басқа да дифференциацияланбаған қан жасушалары үшін, жасуша тағдыры детерминизм теориясымен түсіндіріледі, яғни колонияны стимуляциялайтын факторлар және гематопоэтикалық микроортаның басқа да факторлары жасушаларды белгілі бір жасушалық дифференциация жолымен дамуға бағыттайды. Алайда, бұл субпопуляцияға өсуге мүмкіндік берілгенде, ол бастапқы жасушалар субпопуляциясын қайта құрастыратыны көрсетілді, бұл осы процестің стохастикалық және қайтымды екенін көрсетеді. Стохастикалық факторлар апоптоз және өзін-өзі жаңарту процесінде де маңызды рөл атқарады. Мұндай жағдайда, гематопоэтикалық микроорта кейбір жасушалардың тірі қалуына, ал қалғандарының апоптозға түсуіне және өлуіне әсер етеді.

Өсу факторлары

Дені сау адамдарда қызыл және ақ қан клеткаларының өндірісі өте дәл реттеледі, ал инфекция кезінде лейкоциттердің өндірісі тездейді. Бұл жасушалардың көбеюі және өздігінен жаңаруы өсу факторларымен байланысты. Гематопоэтикалық жасушалардың өздігінен жаңартуы мен дамуының маңызды факторларының бірі – дің жасушалар факторы (SCF), ол HSC-дегі c-kit рецепторына байланысады. SCF-тің болмауы өлімге алып келеді. Интерлейкин IL 2, IL 3, IL 6, IL 7 сияқты гликопротеиннің көбеюін және жетілуін реттейтін басқа да маңызды өсу факторлары бар. Колонияны стимуляциялайтын факторлар (CSF) деп аталатын басқа факторлар нақты белгілі жасушалардың өндірісін стимуляциялайды. Үш CSF – гранулоцит-макрофаг CSF (GM-CSF), гранулоцит CSF (G-CSF) және макрофаг CSF (M-CSF). Олар гранулоциттердің қалыптасуын стимуляциялайды және прогенторлық жасушаларға немесе соңғы өнім жасушаларына әсер етеді. Миелоидты прогенторлық жасушаның эритроцитке айналуы үшін эритропоэтин қажет. Ал тромбопоэтин миелоидты жасушалардың мегакариоциттерге (тромбоциттер құрайтын жасушаларға) дифференциациялануына себеп болады.

Транскрипция факторлары

Өсу факторлары сигнал транскрипция жолдарын іске қосады, олар транскрипция факторларының белсендірілуіне алып келеді. Өсу факторлары факторлардың комбинациясына және жасушаның дифференциациялану сатысына байланысты әртүрлі нәтижелерге әкеледі. Мысалы, PU.1 ұзақ мерзімді экспрессиясы миелоидтық міндеттемеге әкеледі, ал PU.1 активтілігінің қысқа мерзімді индукциясы жетілмеген эозинофилдердің қалыптасуына себеп болады. Жақында, NF κB сияқты транскрипция факторлары гематопоэзде микроРНК (мысалы, miR 125b) арқылы реттелуі мүмкін екені хабарланды. Гемопоэздік сабақ жасушадан (HSC) көппотентті прогениторға (MPP) дифференциацияның алғашқы маңызды факторы – транскрипция факторы CCAAT энхансер байланыстырушы белок α (C/EBPα). C/EBPα-ның мутациялары жедел миелоидты лейкемиямен байланысты. Осы нүктеден бастап жасушалар эритроидты мегакариоциттер немесе лимфоидты және миелоидты прогениторларға дифференциациялана алады, олардың ортақ прогениторы – лимфоидтық дайындықпен көппотентті прогенитор деп аталады. Екі негізгі транскрипция факторы бар: эритроидты мегакариоциттер үшін PU.1 және лимфоидтық дайындықпен көппотентті прогениторға әкелетін GATA 1. Басқа транскрипция факторларына Икарос (B жасушаларының дамуы), Gfi1 (Th2 дамуын ынталандырады және Th1 тежейді) немесе IRF8 (базофилдер және туырма клеткалары) жатады. Маңыздысы, кейбір факторлар гематопоэздің әртүрлі кезеңдерінде әртүрлі жауаптарды тудырады. Мысалы, CEBPα нейтрофилдердің дамуында немесе PU.1 моноциттер мен дендриттік жасушалардың дамуында. Процестердің бір бағытты емес екенін атап өту маңызды: дифференциацияланған жасушалар прогениторлық жасушалардың қасиеттерін қайта ала алады. Көңіл көтеріп, pax5 шартты нокаут егеуқұйрықтарындағы перифериялық жетілген B жасушалары сүйек кемігінің ерте прогениторларына дейін дедифференциацияланды. Бұл зерттеулер транскрипция факторларының дифференциация деңгейінің күтушісі ретінде ғана емес, бастамашы ретінде де әрекет ететінін көрсетеді. Транскрипция факторларының мутациялары қан қатерлі ісіктерімен тығыз байланысты, мысалы, жедел миелоидты лейкемия (АМЛ) немесе жедел лимфобластық лейкемия (АЛЛ). Мысалы, Икарос көптеген биологиялық оқиғалардың реттегіші ретінде белгілі. Икаросы жоқ тышқандарда B, Т және табиғи өлтіруші жасушалар жетіспейді. Икаростың алты мырыш саусақтары домендері бар, олардың төртеуі ДНК байланыстыру домендері және екеуі димеризация үшін. Маңызды жайт, әртүрлі мырыш саусақтары ДНК-ның әртүрлі жерлеріне байланысуға қатысады және бұл Икаростың плейотроптық әсерінің және қатерлі ісікке әртүрлі қатысуының себебі, бірақ көбінесе BCR-Abl науқастарымен байланысты мутациялар және бұл жаман прогностикалық маркер.

Growth factors initiate signal transduction pathways, which lead to activation of transcription factors. Growth factors elicit different outcomes depending on the combination of factors and the cell's stage of differentiation. For example, long term expression of PU.1 results in myeloid commitment, and short term induction of PU.1 activity leads to the formation of immature eosinophils. Recently, it was reported that transcription factors such as NF κB can be regulated by microRNAs (e. g., miR 125b) in haematopoiesis. The first key player of differentiation from HSC to a multipotent progenitor (MPP) is transcription factor CCAAT enhancer binding protein α (C/EBPα). Mutations in C/EBPα are associated with acute myeloid leukaemia. From this point, cells can either differentiate along the Erythroid megakaryocyte lineage or lymphoid and myeloid lineage, which have common progenitor, called lymphoid primed multipotent progenitor. There are two main transcription factors. PU.1 for Erythroid megakaryocyte lineage and GATA 1, which leads to a lymphoid primed multipotent progenitor. Other transcription factors include Ikaros (B cell development), and Gfi1 (promotes Th2 development and inhibits Th1) or IRF8 (basophils and mast cells). Significantly, certain factors elicit different responses at different stages in the haematopoiesis. For example, CEBPα in neutrophil development or PU.1 in monocytes and dendritic cell development. It is important to note that processes are not unidirectional: differentiated cells may regain attributes of progenitor cells. Surprisingly, pax5 conditional knock out mice allowed peripheral mature B cells to de differentiate to early bone marrow progenitors. These findings show that transcription factors act as caretakers of differentiation level and not only as initiators. Mutations in transcription factors are tightly connected to blood cancers, as acute myeloid leukemia (AML) or acute lymphoblastic leukemia (ALL). For example, Ikaros is known to be regulator of numerous biological events. Mice with no Ikaros lack B cells, Natural killer and T cells. Ikaros has six zinc fingers domains, four are conserved DNA binding domain and two are for dimerization. Very important finding is, that different zinc fingers are involved in binding to different place in DNA and this is the reason for pleiotropic effect of Ikaros and different involvement in cancer, but mainly are mutations associated with BCR Abl patients and it is bad prognostic marker.

Басқа жануарлар

Кейбір омыртқалы жануарларда гематопоэз бос байланыстық тіні және баяу қан ағыны бар жерлерде, мысалы, ішек, көкбауыр немесе бүйректерде жүзеге асуы мүмкін. Еутериан сүтқоректілерінен өзгеше, жаңа туған кенгурулердің бауыры белсенді гематопоэздік болып келеді.