Введение

Белки млекопитающих, обнаруженные у человека (Homo sapiens).

Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF), также известный как фактор стимуляции колоний 2 (CSF2), — это мономерный гликопротеин, секретируемый макрофагами, Т-клетками, тучными клетками, естественными киллерами, эндотелиальными клетками и фибробластами, который выполняет функции цитокина. Фармацевтические аналоги природного GM-CSF называются саргамостимом и молгамостимом. В отличие от колониестимулирующего фактора гранулоцитов, который специфически стимулирует пролиферацию и созревание нейтрофилов, GM-CSF воздействует на большее количество типов клеток, особенно на макрофаги и эозинофилы.

Функция

ГМ-КСФ – это мономерный гликопротеин, функционирующий как цитокин – фактор роста лейкоцитов. ГМ-КСФ стимулирует стволовые клетки к продукции гранулоцитов (нейтрофилов, эозинофилов и базофилов) и моноцитов. Моноциты покидают кровоток и мигрируют в ткани, где созревают в макрофаги и дендритные клетки. Таким образом, он является частью иммунно-воспалительного каскада, посредством которого активация небольшого количества макрофагов может быстро привести к увеличению их числа – процесс, критически важный для борьбы с инфекцией. ГМ-КСФ также оказывает определенное влияние на зрелые клетки иммунной системы, включая, например, усиление миграции нейтрофилов и изменение рецепторов, экспрессируемых на поверхности клеток. ГМ-КСФ передает сигналы через сигнальный трансдуктор и активатор транскрипции STAT5. В макрофагах также показано, что он передает сигналы через STAT3. Цитокин активирует макрофаги для подавления выживаемости грибов, вызывая дефицит внутриклеточного свободного цинка и увеличивая продукцию активных форм кислорода, что приводит к истощению и токсичности грибов в отношении цинка. Таким образом, ГМ-КСФ способствует развитию иммунной системы и повышает защиту от инфекций. ГМ-КСФ также играет роль в эмбриональном развитии, функционируя как эмбриокин, продуцируемый репродуктивным трактом.

Генетика

Ген человека локализован в непосредственной близости от гена интерлейкина-3 в кластере генов цитокинов, ассоциированных с Т-хелперами 2 типа, в области хромосомы 5q31, которая известна своей связью с интерстициальными делециями при синдроме 5q и острой миелогенной лейкемии. ГМ-КСФ и ИЛ-3 разделены изоляторным элементом и, следовательно, регулируются независимо. Другие гены в этом кластере кодируют интерлейкины 4, 5 и 13.

Гликозилирование

Человеческий гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор гликозилируется в своей зрелой форме.

История

ГМ-ЦСЖ впервые был клонирован в 1985 году, и вскоре после этого три потенциальных лекарственных препарата были созданы с использованием технологии рекомбинантной ДНК: молграмостим был получен в Escherichia coli и не гликозилирован, сарграмостим был получен в дрожжах, содержит лейцин вместо пролина в положении 23 и слабо гликозилирован, а реграмостим был получен в клетках яичников китайского хомяка (CHO) и имеет более высокую степень гликозилирования, чем сарграмостим. Степень гликозилирования влияет на взаимодействие организма с препаратом и препарата с организмом. В то время Genetics Institute, Inc. работала над молграмостимом, Immunex – над сарграмостимом (Leukine), а Sandoz – над реграмостимом. Впоследствии молграмостим был совместно разработан и коммерциализирован компаниями Novartis и Schering Plough под торговым названием Leucomax для применения в целях восстановления уровня лейкоцитов после химиотерапии, и в 2002 году Novartis продала свои права Schering Plough. Sargramostim был одобрен FDA США в 1991 году для ускорения восстановления лейкоцитов после аутологичной трансплантации костного мозга под торговым названием Leukine и несколько раз переходил из рук в руки, пока не оказался в собственности Genzyme, которая впоследствии была приобретена Sanofi. В настоящее время Leukine принадлежит компании Partner Therapeutics (PTx). Imlygic был одобрен FDA США в октябре 2015 года, а в декабре 2015 года – EMA, в качестве онколитической вирусотерапии, коммерциализированной Amgen Inc. Этот онколитический вирус герпеса, названный Talimogene laherparepvec, был генетически модифицирован для экспрессии человеческого ГМ-ЦСЖ, используя механизмы опухолевых клеток.

Клиническое значение

ГМ-ЦСФ обнаруживается в высоких концентрациях в суставах при ревматоидном артрите, и блокирование ГМ-ЦСФ как биологической мишени может снизить воспаление или повреждение. Некоторые препараты (например, отилимаб) разрабатываются для блокирования ГМ-ЦСФ. У тяжелобольных пациентов ГМ-ЦСФ изучался в качестве терапии для иммуносупрессии, связанной с критическим состоянием, и продемонстрировал потенциал в восстановлении функции моноцитов и нейтрофилов, хотя влияние на исходы лечения пациентов в настоящее время неясно и требует подтверждения в более крупных исследованиях. ГМ-ЦСФ стимулирует моноциты и макрофаги к продукции провоспалительных цитокинов, включая CCL17.

Клинические испытания

Моноклональные антитела к гранулоцитарно-макрофагальному колониеобразующему фактору используются в клинических испытаниях для лечения ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилита и COVID-19.