Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Кіріспе
Кнудсон гипотезасы, сондай-ақ «екі соққы» гипотезасы деп те аталады, көптеген ісікке қарсы гендердің фенотипік өзгерістерді тудыру үшін екі аллельдің де, мутациялар немесе эпигенетикалық тұншығу арқылы белсенділігін жоғалтуын қажет ететінін көрсетеді. Бұл гипотезаны алғаш рет 1971 жылы Альфред Г. Кнудсон ұсынды және ісікке қарсы гендерді анықтауға тікелей себеп болды. Кнудсон осы жұмысы үшін 1998 жылы Альберт Ласкер клиникалық медициналық зерттеу сыйлығына ие болды. Кнудсон ретинобластома – көздің торалық қабығының ісігі, мұрагерлік және спорадикалық түрде кездесетін аурулар бойынша статистикалық талдау жасады. Ол мұрагерлік ретинобластоманың спорадикалық ауруға қарағанда ертерек пайда болатынын байқады. Сонымен қатар, ретинобластомамен ауыратын балалардың көбі екі көзінде де ісікке шалдыққан, бұл олардың осы ауруға бейімділігін көрсетеді. Кнудсон қатерлі ісіктің пайда болуы үшін ДНК-ға екі «соққы» тиюі қажет екенін болжады. Мұрагерлік ретинобластомасы бар балаларда алғашқы мутация, кейін RB1 гені деп табылған, мұрагерлікпен берілген, ал екіншісі пайда болған. Мұрагерлік емес ретинобластомада ісік пайда болуы үшін екі мутация немесе «соққы» болуы керек, бұл оның кейінірек пайда болуын түсіндіреді. Кейіннен карциногенездің (қатерлі ісіктің дамуы) протоонкогендердің (жасуша көбеюін стимуляциялайтын гендер) мутацияларына және ісікке қарсы гендердің белсенділігін жоғалтуына байланысты екені анықталды, бұл гендер көбеюді бақылайды. Алайда, Кнудсонның гипотезасы ісікке қарсы гендердің гетерозиготтығына қатысты. Бір ғана функционалды ісікке қарсы ген әдетте жеткілікті болғандықтан, екі аллельдің де инактивациясы қажет. Кейбір ісікке қарсы гендердің «дозаға тәуелді» екені анықталды, сондықтан геннің бір көшірмесін тежеу (генетикалық немесе эпигенетикалық өзгерту арқылы) қатерлі фенотипті тудыруы мүмкін, бұл гаплоинсуффициенция деп аталады.
The Knudson hypothesis, also known as the two hit hypothesis, is the hypothesis that most tumor suppressor genes require both alleles to be inactivated, either through mutations or through epigenetic silencing, to cause a phenotypic change. It was first formulated by Alfred G. Knudson in 1971 and led indirectly to the identification of tumor suppressor genes. Knudson won the 1998 Albert Lasker Clinical Medical Research Award for this work. Knudson performed a statistical analysis on cases of retinoblastoma, a tumor of the retina that occurs both as an inherited disease and sporadically. He noted that inherited retinoblastoma occurs at a younger age than the sporadic disease. In addition, the children with inherited retinoblastoma often developed the tumor in both eyes, suggesting an underlying predisposition. Knudson suggested that two "hits" to DNA were necessary to cause the cancer. In the children with inherited retinoblastoma, the first mutation in what later came to be identified as the RB1 gene, was inherited, the second one acquired. In non inherited retinoblastoma, instead two mutations, or "hits", had to take place before a tumor could develop, explaining the later onset. It was later found that carcinogenesis (the development of cancer) depended both on the mutation of proto oncogenes (genes that stimulate cell proliferation) and on the inactivation of tumor suppressor genes, which are genes that keep proliferation in check. Knudson's hypothesis refers specifically, however, to the heterozygosity of tumor suppressor genes. An inactivation of both alleles is required, as a single functional tumor suppressor gene is usually sufficient. Some tumor suppressor genes have been found to be "dose dependent" so that inhibition of one copy of the gene (either via genetic or epigenetic modification) may encourage a malignant phenotype, which is termed haploinsufficiency.
Байланысты идеялар
Өрістік канцеризация Кнудсон гипотезасының кеңейтілген түрі болуы мүмкін. Бұл – дененің белгілі бір аймағында әртүрлі бастапқы ісіктердің пайда болу құбылысы, бұл ертерек болған "алғашқы өзгеріс" бүкіл аймақты қатерлі ісікке дайындағанын көрсетеді. 2011 жылы жарияланған хромотрипсис те көптеген мутацияларды қамтиды, бірақ олардың барлығы бірден пайда болуы мүмкін деп санайды. Бұл идея қатерлі ісік жағдайларының 2–3% ғана, бірақ сүйек қатерлі ісіктерінің 25% дейін қамтиды, және хромосоманың ондаған немесе жүздеген бөлікке катастрофалық түрде бөлінуімен және кейін дұрыс емес тіркесуімен сипатталады. Бұл бөліну хромосомалардың қалыпты жасуша бөліну кезінде жиырылғанда жүреді деп болжанады, бірақ бөлінудің себебі әлі белгісіз. Осы модель бойынша, қатерлі ісік көптеген мутациялардың баяу жиналуының нәтижесінде емес, бір рет болатын, жекелеген оқиғаның нәтижесінде пайда болады. Кейбір ісікке қарсы гендердің нақты функциясы қазірге дейін белгісіз (мысалы, MEN1, WT1), бірақ Кнудсонның "екі соққы" гипотезасына сәйкес, олар ісікке қарсы гендер екені күдік тудырады.
Field cancerization may be an extended form of the Knudson hypothesis. This is the phenomenon of various primary tumors developing in one particular area of the body, suggesting that an earlier "hit" predisposed the whole area for cancer. Announced in 2011, chromothripsis similarly involves multiple mutations, but asserts that they may all appear at once. This idea, affecting only 2–3% of cases of cancer, although up to 25% of bone cancers, involves the catastrophic shattering of a chromosome into tens or hundreds of pieces and then being patched back together incorrectly. This shattering, it is presumed, takes place when the chromosomes are compacted during normal cell division, but the trigger for the shattering is unknown. Under this model, cancer arises as the result of a single, isolated event, rather than the slow accumulation of multiple mutations. The exact function of some tumor suppressor genes is not currently known (e. g. MEN1, WT1), but based on these genes following the Knudson "two hit" hypothesis, they are strongly presumed to be suppressor genes.