Гипотеза Кнудсона: два удара по генам-супрессорам опухолей.
Two-hit hypothesis
Гипотеза Кнудсона: для развития опухолей часто требуется инактивация двух аллелей генов-супрессоров. Основана на анализе ретинобластомы. Генные мутации, рак.
Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Введение
Гипотеза Кнудсона, также известная как гипотеза двух ударов, заключается в том, что для того, чтобы большинство генов-супрессоров опухолей вызвали фенотипическое изменение, требуется инактивация обоих аллелей, либо посредством мутаций, либо посредством эпигенетического подавления. Впервые она была сформулирована Альфредом Г. Кнудсоном в 1971 году и косвенно привела к идентификации генов-супрессоров опухолей. Кнудсон получил премию Альберта Ласкера за клинические медицинские исследования в 1998 году за эту работу. Кнудсон провёл статистический анализ случаев ретинобластомы – опухоли сетчатки, которая возникает как в виде наследного заболевания, так и спорадически. Он отметил, что наследственная ретинобластома развивается в более раннем возрасте, чем спорадическая форма. Кроме того, у детей с наследственной ретинобластомой опухоль часто развивалась в обоих глазах, что указывало на предрасположенность. Кнудсон предположил, что для развития рака необходимо два «удара» по ДНК. У детей с наследственной ретинобластомой первая мутация в гене, который впоследствии был идентифицирован как RB1, была унаследована, а вторая – приобретена. В случаях не наследственной ретинобластомы, напротив, должны были произойти две мутации, или «удара», прежде чем могла развиться опухоль, что объясняет более позднее начало заболевания. Позже было установлено, что канцерогенез (развитие рака) зависит как от мутации протоонкогенов (генов, стимулирующих пролиферацию клеток), так и от инактивации генов-супрессоров опухолей, которые контролируют пролиферацию. Однако гипотеза Кнудсона конкретно относится к гетерозиготности генов-супрессоров опухолей. Требуется инактивация обоих аллелей, поскольку обычно достаточно одного функционального гена-супрессора опухоли. Было обнаружено, что некоторые гены-супрессоры опухолей проявляют «дозовую зависимость», поэтому ингибирование одной копии гена (либо генетическим, либо эпигенетическим путём) может способствовать развитию злокачественного фенотипа, который называется гаплоинсуффициенцией.
The Knudson hypothesis, also known as the two hit hypothesis, is the hypothesis that most tumor suppressor genes require both alleles to be inactivated, either through mutations or through epigenetic silencing, to cause a phenotypic change. It was first formulated by Alfred G. Knudson in 1971 and led indirectly to the identification of tumor suppressor genes. Knudson won the 1998 Albert Lasker Clinical Medical Research Award for this work. Knudson performed a statistical analysis on cases of retinoblastoma, a tumor of the retina that occurs both as an inherited disease and sporadically. He noted that inherited retinoblastoma occurs at a younger age than the sporadic disease. In addition, the children with inherited retinoblastoma often developed the tumor in both eyes, suggesting an underlying predisposition. Knudson suggested that two "hits" to DNA were necessary to cause the cancer. In the children with inherited retinoblastoma, the first mutation in what later came to be identified as the RB1 gene, was inherited, the second one acquired. In non inherited retinoblastoma, instead two mutations, or "hits", had to take place before a tumor could develop, explaining the later onset. It was later found that carcinogenesis (the development of cancer) depended both on the mutation of proto oncogenes (genes that stimulate cell proliferation) and on the inactivation of tumor suppressor genes, which are genes that keep proliferation in check. Knudson's hypothesis refers specifically, however, to the heterozygosity of tumor suppressor genes. An inactivation of both alleles is required, as a single functional tumor suppressor gene is usually sufficient. Some tumor suppressor genes have been found to be "dose dependent" so that inhibition of one copy of the gene (either via genetic or epigenetic modification) may encourage a malignant phenotype, which is termed haploinsufficiency.
Связанные идеи
Полевая канцерогенезация может являться расширенной формой гипотезы Кнудсона. Это явление, при котором различные первичные опухоли развиваются в одной конкретной области тела, что позволяет предположить, что предшествующее "поражение" предрасполагает всю эту область к развитию рака. Хромотрипсис, описанный в 2011 году, также связан с множественными мутациями, но утверждает, что они могут возникнуть одновременно. Этот механизм, затрагивающий лишь 2–3% случаев рака, однако до 25% случаев рака костей, включает в себя катастрофическое дробление хромосомы на десятки или сотни фрагментов с последующим их некорректным воссоединением. Предполагается, что такое дробление происходит при компактизации хромосом во время нормального деления клеток, но триггер этого процесса остается неизвестным. Согласно этой модели, рак возникает в результате единичного, изолированного события, а не постепенного накопления множественных мутаций. Точная функция некоторых генов-супрессоров опухолей в настоящее время не установлена (например, MEN1, WT1), однако, исходя из соответствия этих генов гипотезе Кнудсона о "двух ударах", предполагается, что они являются генами-супрессорами.
Field cancerization may be an extended form of the Knudson hypothesis. This is the phenomenon of various primary tumors developing in one particular area of the body, suggesting that an earlier "hit" predisposed the whole area for cancer. Announced in 2011, chromothripsis similarly involves multiple mutations, but asserts that they may all appear at once. This idea, affecting only 2–3% of cases of cancer, although up to 25% of bone cancers, involves the catastrophic shattering of a chromosome into tens or hundreds of pieces and then being patched back together incorrectly. This shattering, it is presumed, takes place when the chromosomes are compacted during normal cell division, but the trigger for the shattering is unknown. Under this model, cancer arises as the result of a single, isolated event, rather than the slow accumulation of multiple mutations. The exact function of some tumor suppressor genes is not currently known (e. g. MEN1, WT1), but based on these genes following the Knudson "two hit" hypothesis, they are strongly presumed to be suppressor genes.