Отбасылық диспластикалық невус синдромы және CDKN2A генінің мутациясы
Dysplastic nevus syndrome
Диспластикалық невус синдромы – мұрагерлік тері ауруы, ерекше түйіншелермен және меланомамен сипатталады. CDKN2A генінің ролі, генетикалық себептері туралы ақпарат.
Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Диспластикалық невус синдромы, сондай-ақ отбасылық атипиялық көптеген түйінше-меланома (FAMMM) синдромы деп те аталады, бұл кейбір отбасыларда кездесетін және ерекше невустармен және тұқым қуалайтын көптеген меланомалармен сипатталатын генетикалық тері ауруы.
Dysplastic nevus syndrome, also known as familial atypical multiple mole–melanoma (FAMMM) syndrome, is an inherited cutaneous condition described in certain families, and characterized by unusual nevi and multiple inherited melanomas.
Генетика
CDKN2A гені 9p21.3 хромосомасында орналасқан. Екі негізгі транскрипт, '1' және '4' изоформалары, әрқайсысы үш экзоннан тұрады және сәйкесінше 7288 және 26740 базалық жұпты қамтиды. Олар 156 және 173 аминқышқылынан тұратын ақуыздарды кодтайды; '1' изоформасы p16(INK4a) және '4' изоформасы p14(ARF) ақуыздарын кодтайды. p14(ARF) ақуызының құрылымы p16(INK4) ақуызынан өзгеше, бірақ жасуша циклының G1 фазасын реттеуде және ісікке қарсы ақуыз p53-ті тұрақтандыру арқылы қатысады. Диспластикалық невус синдромы аутосомалық-доминантты жолмен мұраға беріледі. CDKN2A геніндегі мутациясы бар туыстардағы меланоманың қаупі 80 жасқа дейін 58%-дан 92%-ға дейін бағаланады және географиялық орналасуға байланысты өзгереді. CDKN2A мутациясын тасымалдаушылардағы бүйрек безінің қатерлі ісігінің қаупі 75 жасқа дейін 17% деп есептеледі. Бұрын жарияланған зерттеулерде CDKN2A мутацияларының қаупіне қатысты бағалаулардың әртүрлілігі байқалады.
The CDKN2A gene is located on chromosome 9p21.3. Two main transcripts, isoforms '1' and '4', each contain three exons and span 7288 and 26740 bp, respectively. They encode proteins of 156 and 173 amino acids; isoform '1' encodes p16(INK4a), while isoform '4' encodes p14(ARF), a protein that is structurally unrelated to p16(INK4) but acts in cell cycle G1 control by stabilizing the tumor suppressor protein p53. Dysplastic nevus syndrome is inherited in an autosomal dominant manner. The penetrance for melanoma in kindreds with CDKN2A mutations is estimated at 58% to 92% by 80 years of age and varies with geography. The penetrance in CDKN2A mutation carriers for pancreatic cancer has been estimated to be 17% by 75 years of age. As noted above, there is wide variation in published estimates of the penetrance of CDKN2A mutations.
Патология
FAMMM туыстастығындағы меланоманың гистопатологиялық ерекшеліктері, спорадикалық меланома жағдайларында көрінетін ерекшеліктерден ешқандай айырмашылық танытпайды, демек, бұл синдромды диагностикалауға көмектеспейді. CDKN2A мутациясы бар пациенттерде ең көп кездесетін меланоманың гистологиялық түрлері – беткейлік таралатын меланома (SSM) және түйіндік меланома, бұл осы синдромның салыстырмалы түрде ертерек басталуымен сәйкес келеді.
The histopathologic characteristics of melanoma in FAMMM kindreds are not different from those seen in sporadic cases of melanoma and, thus, are not useful in diagnosing the syndrome. Superficial spreading melanoma (SSM) and nodular melanoma are the most frequently encountered histological melanoma subtypes in patients with CDKN2A mutations, which is consistent with the relative early age of onset.
Анықтама
FAMMM бірнеше авторлар мен институттармен сипатталған және әртүрлі анықтамалар қабылданған. Ньютон және авторлардың айтуынша, әрбір белгіге бір ұпайдан беретін бағалау жүйесі FAMMM-ді 3 немесе одан жоғары ұпаймен анықтайды. Белгілері мыналарды қамтиды: 1) екі немесе одан көп клиникалық түрде атипикалық невус, 2) 20-50 жас аралығындағы пациенттерде 100-ден астам невус, 3) 20 жасқа дейінгі немесе 50 жастан асқан пациенттерде 50-ден астам невус, 4) бүйір немесе аяқ үстінде бірден көп невус, 5) бас шашының алдыңғы бөлігінде невус, 6) радужкада (қасаң қабатта) бір немесе бірнеше пигменттелген зақымданулар. Классикалық (1990) анықтамасы келесі критерийлерді пайдаланады: 1) 100 немесе одан көп меланоциттік невус, 2) бір немесе одан көп меланоциттік невус, ең үлкен диаметрі 8 мм-ден жоғары немесе оған тең, және 3) бір немесе одан көп клиникалық түрде атипикалық меланоциттік невус. Ұлттық денсаулық сақтау институттарының (NIH) 1992 жылғы консенсустық анықтамасы, әлі де даулы болып табылады, ол меланоманың отбасылық анамнезін, сондай-ақ көптеген меланоциттік невусті (көбінесе 50-ден астам) және белгілі бір гистологиялық ерекшеліктерді көрсететін меланоциттік невусті талап етеді.
FAMMM has been described by multiple authors and institutions, and various definitions have been adopted. According to Newton et al., a scoring system allotting one point per feature establishes FAMMM with scores greater than or equal to 3. The features include: 1) two or more clinically atypical nevi, 2) more than 100 nevi in patients between 20 and 50 years of age, 3) more than 50 nevi in patients under 20 years of age or more than 50 years of age, 4) more than one nevus in buttocks or instep, 5) nevi on the anterior scalp, 6) one or more pigmented lesions in the iris. The Classical (1990) definition uses the following criteria: 1) 100 or more melanocytic nevi, 2) one or more melanocytic nevi greater than or equal to 8mm in its largest diameter, and 3) one or more clinically atypical melanocytic nevi. The National Institutes of Health (NIH) Consensus 1992 definition, which is still controversial, requires a family history of melanoma, in addition to a large number of melanocytic nevi (often greater than 50) and melanocytic nevi that present certain histological features.
Менеджмент
FAMMM туыстарының меланомасын скринингтеу 10 жастан басталуы керек, оның ішінде бас терісі, көздер, ауыз қуысы, жыныс мүшелері және тырнақтарды қамтитын толық дене терісін тексеру, себебі отбасы мүшелерінің меланомасы жасөспірім кезеңінде дамуы мүмкін. Ай сайын деріні өздігінен тексеру және мониторинг үшін дерматологқа ерте бару ұсынылады. Ең үлкен диспластикалық невусты немесе барлық диспластикалық невустарды алып тастау сияқты емдеу әдістері меланома даму қаупін айтарлықтай төмендетпейді және экономикалық тұрғыдан тиімді емес; сондықтан, бұл әдістер ұсынылмайды. Сондай-ақ, көптеген пигментті диспластикалық невустардың биопсиясы ұсынылмайды және биопсия меланомаға күдіс тудыратын нақты невустармен ғана шектелуі керек. Mayo Clinic клиникасында FAMMM пациенттерінде расталған мутация және панкреастық қатерлі ісік ауруының отбасылық анамнезі болған жағдайда, 50 жастан бастап немесе панкреастық қатерлі ісік ауруымен ауырған отбасының ең жас мүшесінен 10 жыл ертерек жоғары ажыратымды панкреастық протоколды КТ, МРТ немесе эндоскопиялық ультрадыбыспен скрининг жасау ұсынылады. Оларға скринингті қолдау үшін дәлелдерге негізделген мәліметтердің жетіспеушілігі және қазіргі технологияның емдеуге ыңғайлы кезеңде зақымдануды анықтаудағы шектеулері туралы кеңес беріледі.
Screening for melanoma in FAMMM kindreds should begin at age 10 with a baseline total body skin examination including scalp, eyes, oral mucosa, genital area, and nail, as family members may develop melanoma in their early teens. Monthly self performed skin examinations and early referral to a dermatologist for monitoring are recommended interventions. Treatment approaches such as removal of the largest dysplastic nevus or all of the dysplastic nevi have not been shown to appreciably reduce the risk of developing melanoma and are not cost effective; therefore, these approaches are not recommended. Similarly, biopsy of multiple pigmented dysplastic nevi is not recommended and biopsy should be limited to specific nevi with appearance concerning for melanoma. At Mayo Clinic, FAMMM patients with a confirmed mutation and family history of pancreatic cancer are offered screening with either high resolution pancreatic protocol CT, MRI, or endoscopic ultrasound starting at age 50 or 10 years younger than the earliest family member with pancreas cancer. They are counseled on the lack of evidence based data to support screening, and on the limitations of our current technology to detect a lesion at a stage amenable to therapy.