Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Синдром диспластического невуса, также известный как синдром семейной атипичной множественной меланомы (FAMMM), – это наследственное заболевание кожи, встречающееся в определенных семьях и характеризующееся атипичными невусами и множественными наследственными меланомами.
Dysplastic nevus syndrome, also known as familial atypical multiple mole–melanoma (FAMMM) syndrome, is an inherited cutaneous condition described in certain families, and characterized by unusual nevi and multiple inherited melanomas.
Генетика
Ген CDKN2A расположен на хромосоме 9p21.3. Две основные транскрипта, изоформы "1" и "4", каждый содержит три экзона и охватывает 7288 и 26740 пар оснований соответственно. Они кодируют белки из 156 и 173 аминокислот; изоформа '1' кодирует p16(INK4a), а изоформа '4' кодирует p14(ARF) – белок, структурно не связанный с p16(INK4a), но участвующий в контроле клеточного цикла G1 путем стабилизации белка-супрессора опухоли p53. Синдром диспластических невусов наследуется по аутосомно-доминантному типу. Вероятность развития меланомы у членов семьи с мутациями в гене CDKN2A оценивается в 58–92% к 80 годам и варьируется в зависимости от географического региона. Вероятность развития рака поджелудочной железы у носителей мутаций CDKN2A оценивается в 17% к 75 годам. Как отмечалось выше, опубликованные оценки вероятности проявления мутаций CDKN2A значительно различаются.
The CDKN2A gene is located on chromosome 9p21.3. Two main transcripts, isoforms '1' and '4', each contain three exons and span 7288 and 26740 bp, respectively. They encode proteins of 156 and 173 amino acids; isoform '1' encodes p16(INK4a), while isoform '4' encodes p14(ARF), a protein that is structurally unrelated to p16(INK4) but acts in cell cycle G1 control by stabilizing the tumor suppressor protein p53. Dysplastic nevus syndrome is inherited in an autosomal dominant manner. The penetrance for melanoma in kindreds with CDKN2A mutations is estimated at 58% to 92% by 80 years of age and varies with geography. The penetrance in CDKN2A mutation carriers for pancreatic cancer has been estimated to be 17% by 75 years of age. As noted above, there is wide variation in published estimates of the penetrance of CDKN2A mutations.
Патология
Гистопатологические характеристики меланомы в семьях с FAMMM не отличаются от таковых при спорадических случаях меланомы и, следовательно, не могут быть использованы для диагностики этого синдрома. Поверхностно-распространяющаяся меланома (SSM) и узловатая меланома – наиболее часто встречающиеся гистологические подтипы меланомы у пациентов с мутациями CDKN2A, что соответствует относительно раннему возрасту манифестации заболевания.
The histopathologic characteristics of melanoma in FAMMM kindreds are not different from those seen in sporadic cases of melanoma and, thus, are not useful in diagnosing the syndrome. Superficial spreading melanoma (SSM) and nodular melanoma are the most frequently encountered histological melanoma subtypes in patients with CDKN2A mutations, which is consistent with the relative early age of onset.
Определение
FAMMM был описан различными авторами и организациями, и существует несколько определений. Согласно Newton et al., система оценки, начисляющая один балл за каждый признак, определяет FAMMM при показателях 3 и выше. Признаки включают: 1) два или более клинически атипичных невуса, 2) более 100 невусов у пациентов в возрасте от 20 до 50 лет, 3) более 50 невусов у пациентов младше 20 лет или старше 50 лет, 4) более одного невуса на ягодицах или стопах, 5) невусы на переднем участке волосистой части головы, 6) одно или несколько пигментированных образований в радужной оболочке. Классическое (1990) определение использует следующие критерии: 1) 100 или более меланоцитарных невусов, 2) один или более меланоцитарных невусов диаметром 8 мм и более, и 3) один или более клинически атипичных меланоцитарных невусов. Определение, принятое Национальным институтом здоровья (NIH) в 1992 году, которое до сих пор вызывает споры, требует наличия семейного анамнеза меланомы, в дополнение к большому количеству меланоцитарных невусов (часто более 50) и меланоцитарных невусов, обладающих определенными гистологическими характеристиками.
FAMMM has been described by multiple authors and institutions, and various definitions have been adopted. According to Newton et al., a scoring system allotting one point per feature establishes FAMMM with scores greater than or equal to 3. The features include: 1) two or more clinically atypical nevi, 2) more than 100 nevi in patients between 20 and 50 years of age, 3) more than 50 nevi in patients under 20 years of age or more than 50 years of age, 4) more than one nevus in buttocks or instep, 5) nevi on the anterior scalp, 6) one or more pigmented lesions in the iris. The Classical (1990) definition uses the following criteria: 1) 100 or more melanocytic nevi, 2) one or more melanocytic nevi greater than or equal to 8mm in its largest diameter, and 3) one or more clinically atypical melanocytic nevi. The National Institutes of Health (NIH) Consensus 1992 definition, which is still controversial, requires a family history of melanoma, in addition to a large number of melanocytic nevi (often greater than 50) and melanocytic nevi that present certain histological features.
Управление
Скрининг на меланому у членов семей с FAMMM следует начинать в возрасте 10 лет с первичного осмотра кожи всего тела, включая кожу головы, глаза, слизистую оболочку полости рта, генитальную область и ногти, поскольку у членов семьи меланома может развиться в раннем подростковом возрасте. Рекомендуются ежемесячные самостоятельные осмотры кожи и своевременное обращение к дерматологу для наблюдения. Подходы к лечению, такие как удаление самого крупного диспластического невуса или всех диспластических невусов, не показали существенного снижения риска развития меланомы и не являются экономически оправданными; поэтому эти подходы не рекомендуются. Аналогично, биопсия множественных пигментированных диспластических невусов не рекомендуется, и биопсия должна быть ограничена конкретными невусами, вызывающими подозрение на меланому. В клинике Майо пациентам с подтвержденной мутацией и семейным анамнезом рака поджелудочной железы предлагается скрининг с использованием КТ, МРТ или эндоскопического ультразвукового исследования по протоколу высокого разрешения, начиная с 50 лет или на 10 лет раньше, чем у самого молодого члена семьи, у которого был диагностирован рак поджелудочной железы. Пациентам объясняют отсутствие достаточных доказательств в пользу скрининга и ограничения современных технологий в обнаружении поражений на стадии, подходящей для лечения.
Screening for melanoma in FAMMM kindreds should begin at age 10 with a baseline total body skin examination including scalp, eyes, oral mucosa, genital area, and nail, as family members may develop melanoma in their early teens. Monthly self performed skin examinations and early referral to a dermatologist for monitoring are recommended interventions. Treatment approaches such as removal of the largest dysplastic nevus or all of the dysplastic nevi have not been shown to appreciably reduce the risk of developing melanoma and are not cost effective; therefore, these approaches are not recommended. Similarly, biopsy of multiple pigmented dysplastic nevi is not recommended and biopsy should be limited to specific nevi with appearance concerning for melanoma. At Mayo Clinic, FAMMM patients with a confirmed mutation and family history of pancreatic cancer are offered screening with either high resolution pancreatic protocol CT, MRI, or endoscopic ultrasound starting at age 50 or 10 years younger than the earliest family member with pancreas cancer. They are counseled on the lack of evidence based data to support screening, and on the limitations of our current technology to detect a lesion at a stage amenable to therapy.