Клобазам: Бензодиазепин классының дәрісі

Кіріспе

Бензодиазепиндер класының дәрісі

Клобазам, Frisium, Onfi және басқа атаулармен сатылатын, 1968 жылы патенттелген бензодиазепиндер класының дәрісі. Клобазам алғаш рет 1966 жылы синтезделді және 1969 жылы жарияланды. Клобазам бастапқыда 1970 жылдан бері анксиоселективті анксиолитик ретінде, ал 1984 жылдан бастап антиконвульсант ретінде сатылды. Дәрі-дәрмектерді әзірлеудің басты мақсаты – бензодиазепиндерге байланысты қосымша әсерлерді азайта отырып, анксиолитикалық және обсессивтік-компульсивті бұзылыстарға қарсы тиімділікті арттыру болды. Егер қажеттілік болмаса, 6 айдан 3 жасқа дейінгі балаларға қолдану ұсынылмайды. Клобазам кейде емдеуге келмейтін эпилепсияға қолданылады. Дегенмен, эпилепсияны ұзақ мерзімді профилактикалық емдеудің маңызды кемшіліктері болуы мүмкін, ең бастысы – дәріге төзімділік салдарынан антиэпилептикалық әсердің төмендеуі, бұл ұзақ мерзімді емнің тиімділігін азайтуы мүмкін. Сондықтан эпилепсияны ұзақ уақыт емдеу үшін басқа антиэпилептикалық препараттарды қолдану артық көріледі. Сонымен қатар, бензодиазепиндер, әсіресе ұзақ уақыт қолданғаннан кейін, терапияны кенеттен немесе тым жылдам тоқтату кезінде қайталану ұстамаларын тудыруы мүмкін, бұл бензодиазепинге тәуелділіктен арылу синдромының бір бөлігі болып табылады. Клобазам Канадада тоникалық-клоникалық, күрделі жартылай және миоклоникалық ұстамалар кезінде қосымша ем ретінде мақұлданған. Клобазам күрделі жартылай ұстамалар, эпилепсияның белгілі бір түрлері, атап айтқанда миоклоникалық, миоклоникалық жоқ, қарапайым жартылай, күрделі жартылай және тоникалық түрлері, сондай-ақ статустық емес ұстамалар кезінде қосымша ем үшін бекітілген. Ол сондай-ақ қылықсыздық (тревога) емдеу үшін де мақұлданған. Үндістанда клобазам эпилепсия және жедел және созылмалы қылықсыздыққа қосымша ем ретінде қолдануға рұқсат етілген. Жапонияда клобазам күрделі жартылай ұстамалармен емдеуге төзімді эпилепсияға қосымша ем ретінде мақұлданған. Жаңа Зеландияда клобазам Frisium деген атпен сатылады. Ұлыбританияда клобазам (Frisium) басқа препараттарға жауап бермеген, ұйқысыздықпен немесе онысыз және бақыланбайтын депрессиясы жоқ науқастардағы жедел қылықсыздықты қысқа мерзімді (2-4 апта) жеңілдету үшін мақұлданған. АҚШ-та препарат 2011 жылдың 25 қазанында ғана, 2 жастан асқан науқастарда Леннокс-Гасто синдромымен байланысты ұстамаларды емдеу үшін қосымша ем ретінде мақұлданды. Қазіргі таңдағы FDA ұсынымы бойынша, бұл препарат Леннокс-Гасто синдромы деп аталатын эпилепсияның ауыр түріне шалдыққан ересектер мен 2 жастан асқан балалардағы ұстамаларды бақылау үшін басқа препараттармен бірге қолданылады. 2023 жылға қарай Клобазам 12 жылдан бері FDA мақұлдауымен Onfi және Sympazan брендтерімен, сондай-ақ жалпы қолданылатын препараттар түрінде қолжетімді.

Clobazam, sold under the brand names Frisium, Onfi and others, is a benzodiazepine class medication that was patented in 1968. Clobazam was first synthesized in 1966 and first published in 1969. Clobazam was originally marketed as an anxioselective anxiolytic since 1970, and an anticonvulsant since 1984. The primary drug development goal was to provide greater anxiolytic, anti obsessive efficacy with fewer benzodiazepine related side effects. It is not recommended for use in children between the ages of six months and three years, unless there is a compelling need. Clobazam is sometimes used for refractory epilepsies. However, long term prophylactic treatment of epilepsy may have considerable drawbacks, most importantly decreased antiepileptic effects due to drug tolerance which may render long term therapy less effective. Other antiepileptic drugs may therefore be preferred for the long term management of epilepsy. Furthermore, benzodiazepines may have the drawback, particularly after long term use, of causing rebound seizures upon abrupt or over rapid discontinuation of therapy forming part of the benzodiazepine withdrawal syndrome. Clobazam is approved in Canada for add on use in tonic clonic, complex partial, and myoclonic seizures. Clobazam is approved for adjunctive therapy in complex partial seizures, certain types of status epilepticus, specifically the myoclonic, myoclonic absent, simple partial, complex partial, and tonic varieties, and non status absence seizures. It is also approved for the treatment of anxiety. In India, clobazam is approved for use as an adjunctive therapy in epilepsy, and in acute and chronic anxiety. In Japan, clobazam is approved for adjunctive therapy in treatment resistant epilepsy featuring complex partial seizures. In New Zealand, clobazam is marketed as Frisium In the United Kingdom clobazam (Frisium) is approved for short term (2–4 weeks) relief of acute anxiety in patients who have not responded to other drugs, with or without insomnia and without uncontrolled clinical depression. It was not approved in the United States until 25 October 2011, when it was approved for the adjunctive treatment of seizures associated with Lennox Gastaut syndrome in patients 2 years of age or older. The current FDA indicated for use in combination with other medicines is to control seizures in adults and children 2 years and older who have a specific severe form of epilepsy called Lennox Gastaut syndrome. Clobazam has been FDA approved for 12 years as of 2023 and it is available in multiple formulations under the brand names Onfi and Sympazan as well as generic formulations.

Жанама әсерлер

2020 жылдың қыркүйегінде АҚШ-тың Азық-түлік және дәрі-дәрмек басқармасы (FDA) барлық бензодиазепин препараттарының қаптамасындағы ескертуді жаңартуды міндеттеді. Бұл жаңарту препараттардың барлық класындағы зәулім пайдалану, дұрыс пайдаланбау, құмарлыққа айналу, физикалық тәуелділік және тоқтату синдромының қауіптерін біркелкі сипаттау үшін жасалды.

Ортақ

Жиі кездесетін жағымсыз әсерлерге қызба, сілекей көп бөліну және іш қату кіреді.

Сатудан кейінгі тәжірибе

Қосылғылар. Дәрілдер.

Ескертулер мен сақтық шаралары

2013 жылдың желтоқсанында FDA клабазамның қаптамасына ескертулер қосты, оған сәйкес, препарат ауыр тері реакцияларына, Стивенс-Джонсон синдромына және токсикалық эпидермалық некролизға, әсіресе емдеудің алғашқы сегіз аптасында себеп болуы мүмкін.

Дәрілік өзара әсерлесулер

Алкоголь биологиялық қолжетімділікті 50%-ға арттырады; күшейтілген басушылық әсері өмірге қауіпті уыттануға алып келуі мүмкін. Циметидин клобазамның әсерін күшейтеді. Вальпроат.

Өте көп дозалау

Бензодиазепиндерді, оның ішінде клобазамды, артық дозада қолдану және олармен улану орталық нерв жүйесінің баяулауына алып келуі мүмкін, бұл ұйқышылдық, сананың шатасуы және әлсіздікпен байланысты, содан кейін координацияның бұзылуына, тыныс алудың қиындауына, қан қысымының төмендеуіне, комаға немесе өлімге соқтыруы мүмкін. Басқа орталық нерв жүйесін баяулатушы заттармен, алкоголь сияқты, бірге уланған жағдайда өлімге әкелу қаупі артады.

Зорлық-зомбылық пен тәуелділік

Жануарлар зерттеулерінде классикалық (анксиоселективті емес) бензодиазепиндердің сыйақы іздеуге бағытталған мінез-құлқының күшеюі анықталды, бұл тәуелділікке бейім мінез-құлқының қаупін арттыруы мүмкін. Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымының 1983 жылғы есебінде кейбір елдерде клобазамды дұрыс емес пайдалану жағдайлары тіркелген.

Тәуелділік және ескіру

Адамдарда клобазамның құрысуға қарсы әсеріне төзімділік дамуы мүмкін, ал кенеттен немесе тым жылдам тоқтату кезінде абстиненттік құрысулар пайда болуы мүмкін. Клобазам, басқа бензодиазепин препараттары сияқты, физикалық тәуелділікке, нашақорлыққа және бензодиазепин синдромы деп аталатын жағдайға алып келуі мүмкін. Клобазамды немесе басқа бензодиазепиндерді үнемі қолданғаннан кейін тоқтату, алкоголь және барбитураттарды тоқтату кезінде байқалатын симптомдарға ұқсас абстиненттік белгілерге әкелуі мүмкін. Дозасы қанша жоғары болса және препаратты қанша ұзақ қабылдаса, жағымсыз абстиненттік симптомдарды бастан кешіру қаупі де соғұрлым артады. Бензодиазепинмен емдеуді тек дозаны баяу және біртіндеп азайту арқылы тоқтату керек.

Фармакология

Клобазам негізінен ГАБA рецепторларында оң аллостерикалық модулятор болып табылады, сонымен қатар натрий каналдары мен кернеуге сезімтал кальций каналдарында қосымша әрекеттері болуы мүмкін. Басқа 1,5-бензодиазепиндер сияқты (мысалы, арфендазам, лофендазам немесе CP 1414S), белсенді метаболит N-десметилклобазам 1,4-бензодиазепиндерге қарағанда ГАБA рецепторының α1 кішібірлігіне азырақ бейімділік көрсетеді. Оның α2 құрамындағы рецепторларға бейімділігі жоғары, онда оң модуляциялық әрекеті бар. 1990 жылы жарияланған қос соқыр, плацебомен бақыланатын сынауда 10 мг клобазам клоназепамның 0,5 мг немесе 1 мг дозаларына қарағанда аз ұйқылық әсерге ие екені көрсетілді. 2000 жылы McKernan және авторлар ГАБA рецепторының α1 субтипі диазепамның ұйқылық әсеріне жауапты екенін көрсетті, сонымен қатар оның қабылдауға қарсы және құрысуға қарсы қасиеттері диазепамға α1 рецепторлары сезімтал емес тышқандарда да байқалатынын анықтады. 1996 жылы Nakamura және авторлар клобазам мен оның белсенді метаболиттері N-десметилклобазам (норклобазам) ГАБA рецепторларында ГАБA-мен шақырылған хлорид ағынын күшейту арқылы әрекет ететінін хабарлады. Сондай-ақ, бұл әсерлер ГАБA антагонисті флумазенилмен тежелетіні және клобазам ГАБA жетіспейтін ми тінінде тиімдірек әрекет ететіні анықталды.

Метаболизм

Клобазамның екі негізгі метаболиті бар: N-десметилклобазам және 4'-гидроксиклобазам, олардың біріншісі белсенді. Деметилдену CYP2C19, CYP3A4 және CYP2B6 ферменттері арқылы жеңілдетіледі, ал 4'-гидроксиклобазам CYP2C18 және CYP2C19 арқылы түзіледі. Балаларда клобазамның жартылай ыдырау кезеңі шамамен 16 сағатты құрайды, ал егде жастағы адамдарда 30-48 сағат аралығында болады.

Химия

Клобазам – 1,5 бензодиазепин, яғни оның диазепин сақинасында азот атомдары 1 және 5 позицияларында орналасқан (әдеттегі 1 және 4 позицияларының орнына). Ол суда ерімейді және тек ауызға қабылдауға арналған. Maestretti компаниясы Roussel Uclaf компаниясымен сатып алынды, ал Roussel Uclaf кейін Sanofi құрамына енді.