Кіріспе

Дәрі-дәрмектер класы

Трициклді антидепрессанттар (ТЦА) – негізінен антидепрессанттар ретінде қолданылатын дәрі-дәрмектер класы. ТЦА 1950-ші жылдардың басында ашылып, одан кейін сол онжылдықта сатуға шығарылды. Олардың атауы химиялық құрылымынан шыққан, ол үш атомнан тұратын сақиналардан құралған. Тетрациклді антидепрессанттар (ТЭК) – төрт атомнан тұратын сақиналары бар, ТЦА-ға жақын антидепрессанттар тобы. ТЦА кейде депрессиялық ауруларға тағайындалғанымен, әлемнің көп бөлігінде оларды клиникалық қолдануда селективті серотонинді кері қабылдау ингибиторлары (ССКИ), серотонин-норадреналинді кері қабылдау ингибиторлары (СНКИ) және норадреналинді кері қабылдау ингибиторлары (НКИ) сияқты жаңа антидепрессанттармен алмастырды. ТЦА мен ССКИ арасындағы жанама әсерлер деңгейі шамамен бірдей болып табылады.

Тарих

ТКА 1950-жылдардың басында психофармакологияның "күрт дамуы" кезінде әзірленді. Бұл оқиға 1950 жылдың желтоқсанында Rhône Poulenc компаниясының бас химигі Пол Шарпентьедің 1940 жылдары Rhône Poulenc компаниясы жасаған синтетикалық антигистаминдерден хлорпромазин синтезімен басталды. Оның психиатриялық әсері алғаш рет 1952 жылы Париж қаласындағы ауруханада байқалды. 1955 жылға қарай кеңінен қолданылатын алғашқы психиатриялық препарат, ол антипсихотик ретінде айтарлықтай табыс әкелді. Химиялық зерттеушілер хлорпромазиннің басқа туындыларын зерттеуді дереу бастады. Депрессияны емдеу үшін алғаш хабарланған ТКА – G22355 кодымен хлорпромазиннің дибензазепин аналогы имипрамин болды. Ол бастапқыда депрессияны емдеуге бағытталмаған. Дәрінің маниялық әсер тудыруға бейімділігі "кейбір науқастарда өте жағымсыз" деп кейіннен сипатталды. Седативті заттың манияны тудыруының парадоксалды байқалуы депрессиямен ауырған науқастармен сынақ жүргізуге әкелді. Имипраминнің алғашқы сынағы 1955 жылы өтті, ал антидепрессанттық әсер туралы алғашқы есепті швейцариялық психиатр Роланд Кун 1957 жылы жариялады. Паркинсон ауруы, сондай-ақ созылмалы ауырсыну, нейралгия немесе нейропатиялық ауырсыну, фибромиалгия, бас ауруы немесе мигрень, темекі татудан бас тарту, Турет синдромы, трихотилломания, тік ішек синдромы (ТИС), интерстициалды цистит (ИЦ), түнгі энурез (ТЭ), нарколепсия, ұйқысыздық, патологиялық жылау және/немесе күлу, созылмалы ішек кедергісі, цигуатера улануы және шизофренияны қосымша емдеу ретінде қолданылады. Қарт адамдарда нортриптилин мен дезипрамин антихолинергиялық әсерінің азайтылуы, жүрекке аз әсер етуі және фармакокинетикасының тұрақтылығы себепті басқа ТКА-лардан артықшылыққа ие болуы мүмкін.

Клиникалық депрессия

Көптеген жылдар бойы ТКА ауыр депрессияны фармакологиялық емдеуде бірінші таңдау болды. Олар әлі де өте тиімді деп саналса да, қауіпсіздік және жанама әсерлер профилі жақсарған антидепрессанттармен, мысалы, ССРИ және басқа жаңа антидепрессанттармен, соның ішінде жаңа қайтымды МАОИ моклобемидпен алмастырылды. Алайда, трициклдік антидепрессанттар басқа антидепрессанттар кластарына қарағанда меланхолиялық депрессияны емдеуде тиімдірек болуы мүмкін. Жаңа антидепрессанттардың азырақ және жеңіл жанама әсерлері болады деп есептеледі, сондай-ақ, өзін-өзі өлтіруге талпынған жағдайда жарақат алу немесе өлімге ұшырау ықтималдығы да төмендеу деп саналады, себебі клиникалық емдеу үшін қажетті дозалар мен қауіпті доза арасындағы айырма (терапевтік индекске қараңыз) өте зор. 2024 жылғы жүйелі шолу депрессияны емдеуде "[т]рициклдік антидепрессанттардың ұзақ мерзімді әсері және өмір сапасына тигізетін әсері белгісіз. Қысқа мерзімді нәтижелер трициклдік антидепрессанттар депрессиялық белгілерді азайтуға мүмкіндік береді, бірақ сонымен қатар ауыр жағымсыз құбылыстардың қаупін де арттырады" деген қорытынды жасады, бірақ "нәтижелер тексерілген клиникалық сынақтардың нашар сапасы салдарынан төмен және өте төмен сенімділік дәлелдеріне негізделген" деп ескертті. Дегенмен, ТКА-лар көбінесе жаңа антидепрессанттармен емдеуден нәтиже шықпаған, емдеуге төзімді депрессияға тағайындалады, сонымен қатар олар ССРИ антидепрессанттарына қарағанда эмоционалды күңкею және жыныстық дисфункция сияқты жанама әсерлерге азырақ себеп болады. Олар тәуелділік тудырмайды және моноамин оксидаза ингибиторларына (МАОИ) қарағанда қауіпсіз. ТКА-ның жанама әсерлері әдетте депрессияға және/немесе мазасыздыққа қарсы терапиялық әсерлерінен бұрын білінеді, сондықтан олар белгілі бір қауіпті болуы мүмкін, себебі ерік-жігер күшейіп, науқасқа өзін-өзі өлтіруге талпыну немесе өзін-өзі өлтіру ниеті тууы мүмкін.

Көңіл- зейін тапшылығы мен гиперактивтілік бұзылуы

ТКА бұрын АДҚС-ты клиникалық емдеуде қолданылған, бірақ қазір көбінесе қолданылмайды, олардың орнына атомоксэтин (Страттера, Томоксетин) және метилфенидат (Риталин, Фокалин, Концерта), амфетамин (Аддералл, Аттентин, Декседрин, Вивансе) сияқты тиімдірек және жағымсыз әсері аз препараттар қолданылады. АДҚС мидың префронтальды қабығында дофамин және норадреналиннің жеткіліксіз активтілігінен туындайды деп саналады. Көптеген ТКА норадреналиннің кері сіңуін тежейді, бірақ дофаминге әсер етпейді, нәтижесінде бұл бұзылыстың жойылуына белгілі бір дәрежеде көмектеседі. Атап айтқанда, ТКА АДҚС-тың мінез-құлықтық аспектілерін емдеуде когнитивтік тапшылықтарға қарағанда тиімдірек, себебі олар гиперактивтілікті және импульсивтілікті бақылауға көмектеседі, бірақ назарға әсері шамалы.

Созылмалы ауырсыну

ТКА бірнеше түрлі созылмалы ауырсынуды клиникалық емдеуде тиімділігін көрсетеді, әсіресе невральгия немесе нейропатиялық ауырсыну және фибромиалгия сияқты жағдайларда. Олардың анальгетикалық тиімділігін түсіндіретін нақты әрекет механизмі әлі анықталмаған, бірақ олардың мидағы опиоидтық жүйені серотонергиялық және норадренергиялық нейромодуляция арқылы, сондай-ақ басқа да қасиеттері арқылы жанама түрде реттеуге қатысы бар деп саналады. Олар мигреньді алдын алуға да көмектеседі, бірақ жедел мигрень шабуылын дереу басаңдатпайды. Сонымен қатар, созылмалы кернеулі бас ауруларының алдын алуға да тиімді болуы мүмкін.

Жанама әсерлер

Көптеген жанама әсерлер ТҚҚ-ның антимускариндік қасиеттерімен байланысты болуы мүмкін. Мұндай жанама әсерлер салыстырмалы түрде жиі кездеседі және ауыздың құрғауы, мұрынның құрғауы, көрудің нашарлауы, асқазан-ішек жолының қозғалыс белсенділігінің төмендеуі немесе іш қату, несептің тоқтауы, танымдық және/немесе есте сақтау қабілетінің бұзылуы, дене температурасының көтерілуі сияқты жағдайларды қамтиды. Басқа да жанама әсерлерге ұйқышылдық, көңіл сырқырауы, эмоционалды тежелу (апатия/анедония), шатасу, мазасыздық, бас айналу, акатизия, жоғары сезімталдық, тәбеттің және салмақтың өзгеруі, тершеңдік, бұлшық еттердің дікілдеуі, әлсіздік, лоқсып құсу, гипотония, тахикардия және сирек жағдайларда, жүрек ырғағының бұзылуы жатады. Дозадан асып кеткен жағдайда болатын уытты әсерлердің қатарында дікілдеу, галлюцинациялар, делирий және кома бар. Бұл дәрілер класында бұлшықеттердің ыдырауы (рабдомиолиз) да сирек кездеседі. Емдеуді жалғастыру кезінде осы дәрілердің жағымсыз әсерлеріне төзімділік көбінесе дамиды. Емдеуді төмен дозадан бастап, одан кейін біртіндеп арттырса, жанама әсерлер азырақ мазалайтын болуы мүмкін, бірақ бұл пайдалы әсерлерді де кешіктіруі мүмкін. ТҚҚ 1А класындағы антиаритмиялық препараттар сияқты әрекет ете алады, сондықтан олар қарыншалық фибрилляцияны тоқтатуға, жүрек бұлшық етінің жирылуын азайтуға және ишемиялық жүрек бұлшық етіне қосымша қан ағынын арттыруға теориялық тұрғыдан қабілетті. Әрине, дозадан асып кеткен жағдайда олар кардиотоксикалық болуы мүмкін, жүрек ырғағын ұзартуы және миокардтың сезімталдығын арттыруы мүмкін. Жаңа зерттеулер ТҚҚ сияқты антихолинергиялық препараттарды ұзақ мерзімді қолдану мен деменция арасындағы байланыстың нақты дәлелдерін көрсетті. Көптеген зерттеулер осы байланысты зерткенімен, бұл зерттеу алғаш рет жеті жылдан астам созылған ұзақ мерзімді тәсілді қолданып, антихолинергиялық препараттармен байланысты деменциялардың дәрі қолдану тоқтатылғаннан кейін де бірнеше жыл бойы қайтымсыз болуы мүмкін екенін анықтады. Антихолинергиялық препараттар жүйке жүйесіндегі хабарларды жіберетін ацетилхолиннің әрекетін бұғаттайды. Мида ацетилхолин оқу және есте сақтау процесіне қатысады.

Ұсынысты тоқтату

Антидепрессанттардың жалпы түрлері тоқтату синдромын тудыруы мүмкін. Дегенмен, "тоқтату" термині опиоидтар сияқты рекреациялық есірткілерге тәуелділікпен байланысты болғандықтан, медициналық қауымдастық және фармацевтикалық байланыс бөлімдері басқа термин қолдануды ұсынады, сол себепті "қабылдауды тоқтату синдромы" деп аталады. Қабылдауды тоқтату симптомдарын азайту үшін дозаны бірнеше апта немесе айлар бойы біртіндеп төмендетуге болады. Трициклді антидепрессанттарды тоқтату синдромының белгілеріне: көңіл сығу, ұйқысыздық, бас ауруы, лоқсығу, дененің нашарлауы немесе қимыл-қозғалыс бұзылыстары жатады.

Өзара әрекеттесулер

ТКА цитохром P450 (CYP) бауыр ферменттерімен белсенді метаболизмге ұшырайды. Цитохром P450-ді тежеуші препараттар (мысалы, циметидин, метилфенидат, флуоксетин, антипсихотиктер және кальций арналарын блокадалайтын препараттар) ТКА метаболизмін баяулатып, олардың қандағы концентрациясын және осыған байланысты уыттылықты арттыруы мүмкін. QT аралығын ұзартатын препараттар, соның ішінде хинидин, астемизол және терфенадин сияқты антигистаминдер, және кейбір антипсихотиктер қарыншалық аритмия қаупін арттыруы мүмкін. ТКА алкогольдің және барбитураттардың, сондай-ақ басқа да ОЖЖ депрессанттарының әсерін күшейтуі мүмкін. Жағымсыз әсерлер антимускариндік қасиеттері бар басқа препараттармен де күшейеді.

Фармакология

ТСА-ның көпшілігі негізінен серотонин тасымалдаушысын (SERT) және норадреналин тасымалдаушысын (NET) блоктау арқылы SNRIs ретінде әрекет етеді, бұл осы нейротрансмиттерлердің синаптық концентрациясының жоғарылауына және, демек, нейротрансмиссияның күшеюіне әкеледі. Аминептинді ерекше жағдай ретінде қарастырғанда, қалған ТСА-лар дофамин тасымалдаушысына (DAT) әлсіз аффинитет көрсетеді, сондықтан дофаминнің кері қабылдануын тежеушілер (DRIs) ретінде тиімділігі төмен. Кері қабылдауды тежеуден басқа, көптеген ТСА-лар 5 HT2 (5 HT2A және 5 HT2C, 5 HT7), α1 адренергиялық рецепторларға қарсыласушы ретінде, ал сигма рецепторларына (σ1) агонист ретінде жоғары аффинитетке ие. Олардың кейбіреулері терапиялық тиімділігіне, сондай-ақ жанама әсерлеріне де әсер етуі мүмкін. ТСА-лар H1 гистамин рецепторларына, сондай-ақ мускариндік ацетилхолин рецепторларына қарсы әрекет етуге қабілетті, мұндайда аффинитет әртүрлі болғанымен, көбінесе жоғары болады. Көптеген, тіпті барлық ТСА-лар натрий және L-типті кальций арналарын күшті түрде тежейді, осылайша натрий арналарын және кальций арналарын блоктаушылар ретінде әрекет етеді. Алғашқы қасиет ТСА-ның дозадан асып кетуі салдарынан жүрекке әсер ету арқылы жоғары өлім-жітім көрсеткішіне жауап береді. Дегенмен, бұл олардың анальгетик ретіндегі тиімділігіне де қатысы болуы мүмкін. Қорыта айтқанда, трициклді антидепрессанттар NMDA антагонизмі, опиоидтық әсерлер, натрий, калий және кальций арналарын блоктау арқылы, серотонинді кері қабылдауды бұзу арқылы және SHAM (серотонин, гистамин, альфа, мускарин) рецепторларына қарсыласушы ретінде әрекет ете алады. Осылайша, олардың қауіпті жанама әсерлері күнделікті практикада қолданылуын шектейді.

Рекреациялық пайдалану

Соңғы 30 жылда антидепрессанттарды медициналық емес мақсатта қолданумен байланысты өте сирек жағдайлар тіркелді. АҚШ үкіметінің психиатриялық препараттар классификациясына сәйкес, ТҚҚ (трициклді антидепрессанттар) "әстеуге келмейтін" препараттарға жатқызылады және жалпы алғанда, оларды теріс пайдалану қаупі төмен. Дегенмен, олардың ерекше әсер ету механизміне байланысты, аминэптин және тианептин (сәйкесінше дофаминнің кері сіңуін тежеу және μ-опиоидты рецепторларды белсендіру) ең жоғары тәуелділік және теріс пайдалану қаупі бар екі ТҚҚ болып табылады. Метадонмен бірге немесе басқа да есірткіге тәуелді пациенттерде, сондай-ақ дозулепиннің алкогольмен немесе метадонмен бірге қолданылуы туралы бірнеше жағдай хабарланды.