Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Жасушалардың ішінде табылмайтын цитоплазмалық рецептор ақуызы.
Cytoplasmic receptor protein found inside cells
Прогестерон рецепторы (PR), сондай-ақ NR3C3 немесе ядролық рецепторлар 3-тобының C-тобының 3-мүшесі ретінде белгілі, жасушалардың ішінде табылмайтын ақуыз. Ол стероидтық гормон прогестеронмен белсендіріледі. Адамдарда PR 11q22 хромосомасында орналасқан бір PGR генімен кодталады, оның екі изоформасы бар: PR A және PR B, олардың молекулалық салмағы әртүрлі. PR B прогестеронның әсерін күшейтеді, ал PR A PR B әсерін жояды.
The progesterone receptor (PR), also known as NR3C3 or nuclear receptor subfamily 3, group C, member 3, is a protein found inside cells. It is activated by the steroid hormone progesterone. In humans, PR is encoded by a single PGR gene residing on chromosome 11q22, it has two isoforms, PR A and PR B, that differ in their molecular weight. The PR B is the positive regulator of the effects of progesterone, while PR A serve to antagonize the effects of PR B.
Механизм
Прогестерон прогестерон рецепторларын белсендіру үшін қажет. Гормон байланбағанда карбоксилдік терминал транскрипцияны тежейді. Гормонға байланысу ингибиторлық әсерін жоятын құрылымдық өзгеріске әкеледі. Прогестерон антагонисттері осы құрылымдық қайта құрылуға кедерес жасайды. Прогестерон рецептормен байланысқаннан кейін димеризациямен қайта құрылымдалу жүреді, содан кейін кешен ядроға өтіп, ДНК-мен байланысады. Онда транскрипция өтіп, нәтижесінде рибосомалар белгілі бір белоктарды жасау үшін аударатын хабаршы РНК түзіледі.
Progesterone is necessary to induce activation of the progesterone receptors. When no binding hormone is present the carboxyl terminal inhibits transcription. Binding to a hormone induces a structural change that removes the inhibitory action. Progesterone antagonists prevent the structural reconfiguration. After progesterone binds to the receptor, restructuring with dimerization follows and the complex enters the nucleus and binds to DNA. There transcription takes place, resulting in formation of messenger RNA that is translated by ribosomes to produce specific proteins.
Құрылымы
Басқа стероид рецепторлары сияқты, прогестерон рецепторының N-терминалды реттеу домені, ДНҚ-ға байланысатын домені, икемді бөлімі және C-терминалды лиганд байланысатын домені болады. Прогестерон рецепторы B-ның аминқышқылының терминалындағы B жоғары ағын сегментінде (BUS) арнайы транскрипцияны белсендіру функциясы (TAF 3) кездеседі. Бұл сегмент рецептор A-да жоқ.
In common with other steroid receptors, the progesterone receptor has a N terminal regulatory domain, a DNA binding domain, a hinge section, and a C terminal ligand binding domain. A special transcription activation function (TAF), called TAF 3, is present in the progesterone receptor B, in a B upstream segment (BUS) at the amino acid terminal. This segment is not present in the receptor A.
Изоформалар
Прогестерон рецепторлары жетіспейтін тышқандарда көрсетілгендей, прогестеронның физиологиялық әсерлері ядролық рецепторлардың стероид рецепторлары суперотбасының мүшесі болып табылатын адам прогестерон рецепторының (hPR) болуына толыққанды тәуелді. Адамның (hPR) бір ғана гени екі изоформаны – hPR A және hPR B – өндіру үшін жеке промоторлар мен трансляциялық басталу орындарын қолданады. Бұл изоформалар hPR B-нің N-ұшында ғана болатын қосымша 165 аминқышқылынан басқа, бірдей. hPR B hPR A-мен көптеген маңызды құрылымдық домендерді бөліссе де, олар функционалдық жағынан екі ерекше транскрипциялық факторлар болып табылады, өзіндік жауап гендері мен физиологиялық әсерлерін тудырады, олардың арасындағы үлестіру шамалы. Тышқан моделінде PR A-ны таңдап жою, нәтижесінде тек PR B өндірілуіне алып келді, бұл PR B-ның эстрогенге ғана жауап ретінде де, прогестерон мен эстрогеннің бірлескен әсерінен де эпителий жасушаларының көбеюіне кедергі келтірмей, керісінше, оны ынталандыратынын күтпеген жерден көрсетті. Бұл нәтижелер жатырда PR A изоформасының эстрогенмен шақырылған пролиферацияға, сондай-ақ PR B-ге тәуелді пролиферацияға қарсы тұру үшін қажет екенін ұсынады.
As demonstrated in progesterone receptor deficient mice, the physiological effects of progesterone depend completely on the presence of the human progesterone receptor (hPR), a member of the steroid receptor superfamily of nuclear receptors. The single copy human (hPR) gene uses separate promoters and translational start sites to produce two isoforms, hPR A and B, which are identical except for an additional 165 amino acids present only in the N terminus of hPR B. Although hPR B shares many important structural domains with hPR A, they are in fact two functionally distinct transcription factors, mediating their own response genes and physiological effects with little overlap. Selective ablation of PR A in a mouse model, resulting in exclusive production of PR B, unexpectedly revealed that PR B contributes to, rather than inhibits, epithelial cell proliferation both in response to estrogen alone and in the presence of progesterone and estrogen. These results suggest that in the uterus, the PR A isoform is necessary to oppose estrogen induced proliferation as well as PR B dependent proliferation.
Функционалдық полиморфизмдер
Адамның PR генінде алты өзгермелі орын, оның ішінде төрт полиморфизм және бес жиі кездесетін гаплотип анықталды. Бір промотор аймағындағы +331G/A полиморфизмі, бірегей транскрипция басталу нүктесін құрайды. Биохимиялық зерттеулер +331G/A полиморфизмінің PR генінің транскрипциясын күшейтетінін, Ишикава эндометрий қатерлі ісігі жасушаларының желісінде hPR B өндірісін жақсартатынын көрсетті. Бірнеше зерттеулер прогестерон рецепторы генінің +331G/A полиморфизмі мен сүт немесе эндометрий қатерлі ісіктері арасында байланыс жоқ екенін көрсетті. Дегенмен, бұл келесі зерттеулер +331A SNP-нің сирек кездесуіне байланысты, нақты қорытынды жасауға жеткілікті үлкен көлемдегі сынама мен статистикалық күшке ие болмады. Қазіргі уақытта осы рецептордағы қай полиморфизмдердің, егер болса, қатерлі ісікке маңызды екені белгісіз. 21 еуропалық емес популяцияны зерттеу PR генінің PROGINS гаплотипіндегі екі маркерді жұмыртқалық без және сүт безі қатерлі ісігімен оң корреляцияда екенін анықтады.
Six variable sites, including four polymorphisms and five common haplotypes have been identified in the human PR gene One promoter region polymorphism, +331G/A, creates a unique transcription start site. Biochemical assays showed that the +331G/A polymorphism increases transcription of the PR gene, favoring production of hPR B in an Ishikawa endometrial cancer cell line. Several studies have now shown no association between progesterone receptor gene +331G/A polymorphisms and breast or endometrial cancers. However, these follow up studies lacked the sample size and statistical power to make any definitive conclusions, due to the rarity of the +331A SNP. It is currently unknown which if any polymorphisms in this receptor are of significance to cancer. A study of 21 non European populations identified two markers within the PROGINS haplotype of the PR gene as positively correlated with ovarian and breast cancer.
Даму
ПР-нің нокауттық егешқұйрықтарында сүт бездерінің лобулоальвеолалық дамуы күрт бұзылған, сондай-ақ жасөспірім шақта сүт түтікшелерінің дамуы кешіксе де, әдеттегідей қалыпты болған.
Knockout mice of the PR have been found to have severely impaired lobuloalveolar development of the mammary glands as well as delayed but otherwise normal mammary ductal development at puberty.
Мінез-құлық
Кеміргіштердің перинатальдық өмір кезінде прогестерон рецепторының (PR) мезокортикалық дофаминергиялық жолдың вентральды тегментальды аймағында (VTA) және медиалдық префронтальды қабығында (mPFC) уақытша экспрессияланатыны белгілі. Осы кезеңде PR белсенділігі VTA-дан mPFC-ге дофаминергиялық иннервацияның дамуына әсер етеді. Егер PR белсенділігі өзгерсе, mPFC-нің дофаминергиялық иннервациясында өзгерістер байқалады, сондай-ақ дофамин синтезін шектейтін фермент – тирозин гидроксилазасының (TH) VTA-дағы белсенділігіне де әсер етеді. Бұл аймақтағы TH экспрессиясы дофаминергиялық белсенділіктің көрсеткіші болып табылады, ол жұмыс жады, назар, мінез-құлықты тежеу және когнитивтік икемділік сияқты мезокортикалық дофаминергиялық жол арқылы қамтамасыз етілетін күрделі когнитивтік мінез-құлықтардың қалыпты және маңызды дамуына қатысады деп саналады. Зерттеулер көрсеткендей, егер шақаландарға PR антагонисті, мысалы RU 486, енгізілсе, жас кеміргіштердің mPFC-інде тирозин гидроксилаза иммунореактивті (TH ir) жасушаларының тығыздығы төмендейді, бұл жасушалар PR иммунореактивтілігімен (PR ir) күшті байланысты. Кейіннен, ересек жасында VTA-да TH ir деңгейінің төмендеуі де байқалады. Жаңа туған шақта PR антагонистін енгізу нәтижесінде дофаминергиялық белсенділіктің өзгеруінің көрсеткіші – TH ir талшықтарының экспрессиясының өзгеруі, мінез-құлықты тежеу және импульсивтілік, сондай-ақ ересек жастағы когнитивтік икемділікті өлшейтін тапсырмалардағы нәтижелерге кері әсер етеді. VTA-дағы дофаминергиялық белсенділіктің төмендеуі салдарынан PR нокаут егешқұйрықтарында да ұқсас когнитивтік икемділік бұзылыстары байқалды. Жиынтық алғанда, бұл зерттеулер ерте даму кезеңіндегі PR экспрессиясы кеміргіштердің кейінгі когнитивтік функциясына әсер ететінін көрсетеді. Сонымен қатар, мезокортикалық дофаминергиялық жолдың дамуының осы маңызды кезеңіндегі PR белсенділігінің бұзылуы кейінірек күрделі когнитивтік мінез-құлықтың қалыптасуына қатысатын нақты мінез-құлықтық нейрондық тізбелерге айқын әсер етуі мүмкін.
During rodent perinatal life, progesterone receptor (PR) is known to be transiently expressed in both the ventral tegmental area (VTA) and the medial prefrontal cortex (mPFC) of the mesocortical dopaminergic pathway. PR activity during this time period impacts the development of dopaminergic innervation of the mPFC from the VTA. If PR activity is altered, a change in dopaminergic innervation of the mPFC is seen and tyrosine hydroxylase (TH), the rate limiting enzyme for dopamine synthesis, in the VTA will also be impacted. TH expression in this area is an indicator of dopaminergic activity, which is believed to be involved in normal and critical development of complex cognitive behaviors that are mediated by the mesocortical dopaminergic pathway, such as working memory, attention, behavioral inhibition, and cognitive flexibility. Research has shown that when a PR antagonist, such as RU 486, is administered to rats during the neonatal period, decreased tyrosine hydroxylase immunoreactive (TH ir) cells density, a strong co expresser with PR immunoreactivity (PR ir), is seen in the mPFC of juvenile rodents. Later on, in adulthood, decreased levels of TH ir in the VTA are also shown. This alteration in TH ir fiber expression, an indicator of altered dopaminergic activity resulting from neonatal PR antagonist administration, has been shown to impair later performance on tasks that measure behavioral inhibition and impulsivity, as well as cognitive flexibility in adulthood. Similar cognitive flexibility impairments were also seen in PR knockout mice as a result of reduced dopaminergic activity in the VTA. In combination, these findings suggest that PR expression during early development impact later cognitive functioning in rodents. Furthermore, it appears as though abnormal levels of PR activity during this critical period of mesocortical dopaminergic pathway development may have profound effects on specific behavioral neural circuits involved in the formation of later complex cognitive behavior.