Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Цитоплазматический рецепторный белок, находящийся внутри клеток.
Cytoplasmic receptor protein found inside cells
Рецептор прогестерона (PR), также известный как NR3C3 или ядерный рецептор подсемейства 3, группы C, член 3, – это белок, находящийся внутри клеток. Он активируется стероидным гормоном прогестероном. У человека PR кодируется единственным геном PGR, расположенным на хромосоме 11q22. Он имеет две изоформы – PR A и PR B, различающиеся по молекулярной массе. PR B является положительным регулятором эффектов прогестерона, а PR A – антагонистом эффектов PR B.
The progesterone receptor (PR), also known as NR3C3 or nuclear receptor subfamily 3, group C, member 3, is a protein found inside cells. It is activated by the steroid hormone progesterone. In humans, PR is encoded by a single PGR gene residing on chromosome 11q22, it has two isoforms, PR A and PR B, that differ in their molecular weight. The PR B is the positive regulator of the effects of progesterone, while PR A serve to antagonize the effects of PR B.
Механизм
Прогестерон необходим для индукции активации рецепторов прогестерона. В отсутствие связывающего гормона карбоксильный терминал ингибирует транскрипцию. Связывание с гормоном индуцирует структурное изменение, снимающее ингибирующее действие. Антагонисты прогестерона препятствуют структурной реконфигурации. После связывания прогестерона с рецептором следует реструктуризация и димеризация, после чего комплекс проникает в ядро и связывается с ДНК. Там происходит транскрипция, приводящая к образованию мРНК, которая транслируется рибосомами для синтеза специфических белков.
Progesterone is necessary to induce activation of the progesterone receptors. When no binding hormone is present the carboxyl terminal inhibits transcription. Binding to a hormone induces a structural change that removes the inhibitory action. Progesterone antagonists prevent the structural reconfiguration. After progesterone binds to the receptor, restructuring with dimerization follows and the complex enters the nucleus and binds to DNA. There transcription takes place, resulting in formation of messenger RNA that is translated by ribosomes to produce specific proteins.
Структура
Как и другие стероидные рецепторы, рецептор прогестерона содержит N-концевой регуляторный домен, домен связывания ДНК, шарнирный участок и C-концевой домен связывания лиганда. В рецепторе прогестерона B присутствует специальная функция активации транскрипции (TAF), называемая TAF 3, в N-концевом сегменте B upstream (BUS). Этот сегмент отсутствует в рецепторе А.
In common with other steroid receptors, the progesterone receptor has a N terminal regulatory domain, a DNA binding domain, a hinge section, and a C terminal ligand binding domain. A special transcription activation function (TAF), called TAF 3, is present in the progesterone receptor B, in a B upstream segment (BUS) at the amino acid terminal. This segment is not present in the receptor A.
Изоформы
Как было показано на мышах с дефицитом рецептора прогестерона, физиологические эффекты прогестерона полностью зависят от наличия рецептора прогестерона человека (hPR), члена суперсемейства стероидных рецепторов ядерных рецепторов. Единственный ген человека (hPR) использует отдельные промоторы и сайты инициации трансляции для производства двух изоформ, hPR A и B, которые идентичны, за исключением дополнительных 165 аминокислот, присутствующих только в N-конце hPR B. Хотя hPR B разделяет многие важные структурные домены с hPR A, фактически это два функционально различных фактора транскрипции, которые опосредуют собственные гены-мишени и физиологические эффекты с минимальным перекрытием. Селективная абляция PR A в мышиной модели, приводящая к исключительному производству PR B, неожиданно показала, что PR B стимулирует, а не ингибирует пролиферацию эпителиальных клеток как в ответ на эстроген в одиночку, так и в присутствии прогестерона и эстрогена. Эти результаты позволяют предположить, что в матке изоформа PR A необходима для подавления пролиферации, индуцированной эстрогеном, а также пролиферации, зависимой от PR B.
As demonstrated in progesterone receptor deficient mice, the physiological effects of progesterone depend completely on the presence of the human progesterone receptor (hPR), a member of the steroid receptor superfamily of nuclear receptors. The single copy human (hPR) gene uses separate promoters and translational start sites to produce two isoforms, hPR A and B, which are identical except for an additional 165 amino acids present only in the N terminus of hPR B. Although hPR B shares many important structural domains with hPR A, they are in fact two functionally distinct transcription factors, mediating their own response genes and physiological effects with little overlap. Selective ablation of PR A in a mouse model, resulting in exclusive production of PR B, unexpectedly revealed that PR B contributes to, rather than inhibits, epithelial cell proliferation both in response to estrogen alone and in the presence of progesterone and estrogen. These results suggest that in the uterus, the PR A isoform is necessary to oppose estrogen induced proliferation as well as PR B dependent proliferation.
Функциональные полиморфизмы
В человеческом гене PR выявлено шесть вариабельных участков, включая четыре полиморфизма и пять общих гаплотипов. Один полиморфизм промоторной области, +331G/A, создает уникальное место начала транскрипции. Биохимические исследования показали, что полиморфизм +331G/A повышает транскрипцию гена PR, благоприятствуя продукции hPR B в клеточной линии рака эндометрия Ишикава. Ряд исследований на данный момент не выявили связи между полиморфизмом +331G/A гена рецептора прогестерона и раком молочной железы или эндометрия. Однако, в этих последующих исследованиях отсутствовал достаточный размер выборки и статистическая мощность для получения каких-либо окончательных выводов из-за редкости СНП +331A. В настоящее время неизвестно, какие из полиморфизмов в этом рецепторе имеют значение в контексте рака. Исследование 21 неевропейской популяции выявило два маркера в пределах гаплотипа PROGINS гена PR, положительно коррелирующих с раком яичников и раком молочной железы.
Six variable sites, including four polymorphisms and five common haplotypes have been identified in the human PR gene One promoter region polymorphism, +331G/A, creates a unique transcription start site. Biochemical assays showed that the +331G/A polymorphism increases transcription of the PR gene, favoring production of hPR B in an Ishikawa endometrial cancer cell line. Several studies have now shown no association between progesterone receptor gene +331G/A polymorphisms and breast or endometrial cancers. However, these follow up studies lacked the sample size and statistical power to make any definitive conclusions, due to the rarity of the +331A SNP. It is currently unknown which if any polymorphisms in this receptor are of significance to cancer. A study of 21 non European populations identified two markers within the PROGINS haplotype of the PR gene as positively correlated with ovarian and breast cancer.
Разработка
У мышей с нокаутом по гену PR наблюдается серьезное нарушение лобулоальвеолярного развития молочных желез, а также задержка, но в целом нормальное развитие молочных протоков в период полового созревания.
Knockout mice of the PR have been found to have severely impaired lobuloalveolar development of the mammary glands as well as delayed but otherwise normal mammary ductal development at puberty.
Поведение
Известно, что в период перинатальной жизни грызунов рецептор прогестерона (PR) преходяще экспрессируется как в вентральной тегментальной области (ВТА), так и в медиальной префронтальной коре (mPFC) мезокортикального дофаминергического пути. Активность PR в течение этого периода влияет на развитие дофаминергической иннервации mPFC из ВТА. При изменении активности PR наблюдается изменение дофаминергической иннервации mPFC, а также изменение тирозингидроксилазы (TH), лимитирующего фермента скорости синтеза дофамина, в ВТА. Экспрессия TH в этой области является показателем дофаминергической активности, которая, как считается, участвует в нормальном и критическом развитии сложных когнитивных функций, опосредованных мезокортикальным дофаминергическим путем, таких как рабочая память, внимание, поведенческое торможение и когнитивная гибкость. Исследования показали, что при введении антагониста PR, такого как RU 486, крысам в неонатальный период, наблюдается снижение плотности иммунореактивных к тирозингидроксилазе (TH ir) клеток, которые сильно коэкспрессируют иммунореактивность к PR (PR ir), в mPFC молодых грызунов. Позднее, во взрослом возрасте, также отмечается снижение уровня TH ir в ВТА. Это изменение экспрессии волокон TH ir, являющееся индикатором измененной дофаминергической активности, вызванной введением неонатального антагониста PR, ухудшает последующую производительность в задачах, измеряющих поведенческое торможение и импульсивность, а также когнитивную гибкость во взрослом возрасте. Аналогичные нарушения когнитивной гибкости наблюдались также у мышей с нокаутом PR в результате снижения дофаминергической активности в ВТА. В совокупности эти данные свидетельствуют о том, что экспрессия PR в раннем развитии влияет на последующее когнитивное функционирование у грызунов. Более того, представляется, что аномальные уровни активности PR в течение этого критического периода развития мезокортикального дофаминергического пути могут оказывать глубокое влияние на специфические поведенческие нейронные цепи, участвующие в формировании более сложных когнитивных функций в дальнейшем.
During rodent perinatal life, progesterone receptor (PR) is known to be transiently expressed in both the ventral tegmental area (VTA) and the medial prefrontal cortex (mPFC) of the mesocortical dopaminergic pathway. PR activity during this time period impacts the development of dopaminergic innervation of the mPFC from the VTA. If PR activity is altered, a change in dopaminergic innervation of the mPFC is seen and tyrosine hydroxylase (TH), the rate limiting enzyme for dopamine synthesis, in the VTA will also be impacted. TH expression in this area is an indicator of dopaminergic activity, which is believed to be involved in normal and critical development of complex cognitive behaviors that are mediated by the mesocortical dopaminergic pathway, such as working memory, attention, behavioral inhibition, and cognitive flexibility. Research has shown that when a PR antagonist, such as RU 486, is administered to rats during the neonatal period, decreased tyrosine hydroxylase immunoreactive (TH ir) cells density, a strong co expresser with PR immunoreactivity (PR ir), is seen in the mPFC of juvenile rodents. Later on, in adulthood, decreased levels of TH ir in the VTA are also shown. This alteration in TH ir fiber expression, an indicator of altered dopaminergic activity resulting from neonatal PR antagonist administration, has been shown to impair later performance on tasks that measure behavioral inhibition and impulsivity, as well as cognitive flexibility in adulthood. Similar cognitive flexibility impairments were also seen in PR knockout mice as a result of reduced dopaminergic activity in the VTA. In combination, these findings suggest that PR expression during early development impact later cognitive functioning in rodents. Furthermore, it appears as though abnormal levels of PR activity during this critical period of mesocortical dopaminergic pathway development may have profound effects on specific behavioral neural circuits involved in the formation of later complex cognitive behavior.