Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Антибиотикалық препарат
Antibiotic medication
Пиперациллин – урейдопенциллин класына жататын, кең спектрлі β-лактамалық антибиотик. Пиперациллиннің және басқа да уреидопенциллиндердің химиялық құрылымында полярлық бүйірлік тізбек бар, ол грам-теріс бактерияларға енуді күшейтеді және грам-теріс бета-лактамаза ферменттерімен ыдырауға қарсы тұруды арттырады. Бұл қасиеттер ауруханада жиі кездесетін маңызды патоген – Pseudomonas aeruginosa-ға қарсы белсенділікке ие етеді. Сондықтан пиперациллин кейде «антипсевдомональды пенициллин» деп аталады. Пиперациллинді жеке қолданғанда, Staphylococcus aureus сияқты грам-оң патогендерге қарсы күшті әсері болмайды, себебі бета-лактамалық сақина бактерияның бета-лактамазасымен гидролизденеді. 1974 жылы патенттелген және 1981 жылы медициналық қолдануға бекітілген. Пиперациллин көбінесе бета-лактамаза ингибиторы тазобактамен (пиперациллин/тазобактам) бірге қолданылады, бұл пиперациллиннің тиімділігін арттырады, өйткені ол пиперациллинге сезімтал көптеген бета-лактамазаларды тежейді. Дегенмен, тазобактамен бірге қолдану MRSA-ға қарсы белсенділікке ие болмайды, себебі пенициллин (және көптеген басқа β-лактамалар) бұл патогеннің пенициллинді байланыстыратын ақуыздарына жеткілікті түрде байланыспайды. Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымы пиперациллинді адамдарға арналған медицина үшін өте маңызды препарат деп санайды.
Piperacillin is a broad spectrum β lactam antibiotic of the ureidopenicillin class. The chemical structure of piperacillin and other ureidopenicillins incorporates a polar side chain that enhances penetration into Gram negative bacteria and reduces susceptibility to cleavage by Gram negative beta lactamase enzymes. These properties confer activity against the important hospital pathogen Pseudomonas aeruginosa. Thus piperacillin is sometimes referred to as an "anti pseudomonal penicillin". When used alone, piperacillin lacks strong activity against the Gram positive pathogens such as Staphylococcus aureus, as the beta lactam ring is hydrolyzed by the bacteria's beta lactamase. It was patented in 1974 and approved for medical use in 1981. Piperacillin is most commonly used in combination with the beta lactamase inhibitor tazobactam (piperacillin/tazobactam), which enhances piperacillin's effectiveness by inhibiting many beta lactamases to which it is susceptible. However, the co administration of tazobactam does not confer activity against MRSA, as penicillin (and most other beta lactams) do not avidly bind to the penicillin binding proteins of this pathogen. The World Health Organization classifies piperacillin as critically important for human medicine.
Медициналық қолданыстар
Пиперациллин көбінесе бета-лактамаза ингибиторы тазобактамен бірге, ауыр, стационарлық инфекцияларды емдеу үшін қолданылады. Бұл комбинация АҚШ-тың федералды емес ауруханаларында ең көп қолданылатын дәрілік терапиялардың бірі болып табылады, нәтижесінде, арзан генерикалық препарат болғанына қарамастан, 388 миллион доллар жұмсалады. Пиперациллин-тазобактамы көп дәріге төзімді патогендерге байланысты болуы мүмкін стационарлық пневмонияны емдеу үшін үш препараттық режимнің бір бөлігі ретінде ұсынылады. Бұған қоса, ол анаэробты грам-теріс таяқшалар тудырған инфекцияларды емдеуге ұсынылатын бірнеше антибактериялық препараттың бірі. Ұлттық денсаулық сақтау және медициналық көмек институты пиперациллин-тазобактамын күдікті нейтропениялық сепсиспен ауыратын адамдарға бастапқы эмпирикалық ем ретінде ұсынады. Пиперациллин негізінен Pseudomonas aeruginosa және басқа да жұқпалы бактериялардың салдарынан туындаған іш қуысы, бактериемия, гинекологиялық, тыныс алу және несеп жолдары сияқты әртүрлі ішкі инфекциялармен ауыратын науқастарды емдеу үшін қолданылады. Ол негізінен қазіргі және бұрынғы нейтропениямен ауыратын науқастарға, сондай-ақ өт жолдары инфекциясы бар науқастарға қолданылады. Басқа қолданылулары хирургиялық инфекцияның алдын алуға қатысты; өт жолдары хирургиясында, жіті холангиттің дамуын тежеу және жара инфекциясын болдырмау үшін пиперациллиннің бір дозасы ішке жіберіледі. Пиперациллин мен аминогликозидтің комбинациясы ауыр инфекцияларды емдеу үшін жиі қолданылады, бірақ препараттардың өзара әрекеттесуіне байланысты үйлесімсіздіктерге байланысты олар жеке-жеке беріледі.
Piperacillin is used almost exclusively in combination with the beta lactamase inhibitor tazobactam for the treatment of serious, hospital acquired infections. This combination is among the most widely used drug therapies in United States non federal hospitals, accounting for $388M in spending in spite of being a low cost generic drug. Piperacillin tazobactam is recommended as part of a three drug regimen for the treatment of hospital acquired pneumonia suspected as being due to infection by multi drug resistant pathogens. It is also one of several antibacterial drugs recommended for the treatment of infections known to be caused by anaerobic Gram negative rods. Piperacillin tazobactam is recommended by the National Institute for Health and Care Excellence as initial empiric treatment for people with suspected neutropenic sepsis. Piperacillin is used to treat patients diagnosed with various internal infections such as abdominal, bacteremia, gynecological, respiratory, and urinary, mainly caused by Pseudomonas aeruginosa and other infectious bacteria. They are primarily used in current and former neutropenic patients, and patients with biliary tract infections. Other uses include applications in surgical infection prophylaxis; in biliary surgery, a single dose of piperacillin is administered intravenously to inhibit the development of acute cholangitis and prevent wound infections. The combination of piperacillin and an aminoglycoside is commonly used to treat severe infections, but due to the incompatibilities in drug interaction, they are administered separately.
Өкпе ауруы
Пиперациллин тазобактамы (пиптаз) антибиотигі, көбінесе аминогликозидтермен бірге қолданылады, ауруханада пайда болған пневмонияны емдеуде цефтазидим мен аминогликозид тобрамицин сияқты басқа антибиотиктер комбинацияларымен салыстырғанда қауіпсіздік және тиімділік деңгейі ұқсас. Интенсивті терапия бөлімдеріне бастапқыда жатқызылмаған пациенттерді клиникалық салыстыру барысында пиперациллин тазобактамы клиникалық және микробиологиялық сәттілік көрсеткіштері жоғары екені анықталды. Керісінше, цефтазидим мен пиперациллин тазобактамының тиімділігі екі топқа да тобрамицин қосылғанда шамамен бірдей жауаптылық деңгейін көрсетті (61,5% және 63,9%). Имипенем мен тобрамицин комбинациясымен салыстырғанда да осыған ұқсас нәтижелер байқалды, онда пиперациллин тазобактамын пациенттерге (әсіресе жасанды тыныс алу аппаратындағыларға) тағайындау сәл жоғары жауап деңгейін ғана көрсетті.
The piperacillin tazobactam (piptaz) antibiotic commonly used with an aminoglycoside retains similar levels of drug safety and efficacy as other antibiotic combinations such as ceftazidime with the aminoglycoside tobramycin in the treatment of patients with hospital acquired pneumonia. In a clinical comparison primarily targeting patients not initially placed in intensive care units, piperacillin tazobactam was found to produce higher clinical and microbiological rates of success. By contrast, the drug efficacy of ceftazidime and piperacillin tazobactam resulted in similar response rates (61.5% and 63.9 respectively) when tobramycin was added into both groups. Identical evaluations are shown when compared to the imipenem and tobramycin combination, where the administration of piperacillin tazobactam on patients (especially those under mechanical ventilation) was only consisted of a slightly higher response rate.
Әкімшілік
Пиперациллин ауыз арқылы сіңірілмейді, сондықтан оны тамырға немесе бұлшыққа инъекция арқылы енгізу қажет. Зерттеулер көрсеткендей, препараттың бактерицидтік әсері пиперациллиннің 4-6 еселік ЕҚЖ-дан (минималдық ингибиторлық концентрация) жоғары концентрациясында арта қоймайды, яғни препараттың әсері концентрацияға тәуелсіз. Керісінше, пиперациллиннің бактерицидтік белсенділігі оның концентрациясы ЕҚЖ-дан ұзақ уақыт бойы жоғары болғанда күшейеді (ЕҚЖ-дан 50% уақыт жоғары болғанда ең жоғары белсенділік байқалады). Үнемі дозалау кезіндегі осы жоғары белсенділік клиникалық нәтижелермен тікелей байланысты болмаса да, резистенттілік пен өлім-жітімді төмендетуге мүмкіндік береді. Пиперациллин-тазобактамын инфузия уақытын ұзарту препараттардың организмде бактериялардың өсуін тоқтату үшін қажетті концентрацияны сақтауға және бактерицидтік белсенділікті арттыруға мүмкіндік береді. Бұл теорияны қолдаған зерттеулерде әдетте 4 сағаттық инфузия кезінде 8 сағат сайын шамамен 3,375 г пиперациллин-тазобактамы қолданылса, ал минималдық ингибиторлық концентрациясы жоғары организмдер үшін 3 сағаттық инфузия кезінде 6 сағат сайын шамамен 4,5 г пиперациллин-тазобактамы енгізілді.
Piperacillin is not absorbed orally, and must therefore be given by intravenous or intramuscular injection. It has been shown that the bactericidal actions of the drug do not increase with concentrations of piperacillin higher than 4 6× MIC, which means that the drug is concentration independent in terms of its actions. Piperacillin has instead shown to offer higher bactericidal activity when its concentration remains above the MIC for longer periods of time (50% time above MIC showing the highest activity). This higher activity present in continuous dosing has not been directly linked to clinical outcomes, but however does show promise of lowering possibility of resistance and decreasing mortality. Extending the time of piperacillin tazobactam infusion allows the drugs to maintain the necessary concentrations needed within the body to prevent bacterial growth, enhancing bactericidal activity. The studies supporting this theory generally administered ~3.375 g of piperacillin tazobactam every 8 hours during a 4 hour infusion, while for organisms with higher minimum inhibitory concentrations, ~4.5 g of piperacillin tazobactam was administered every 6 hours during a 3 hour infusion.
Өзара әрекеттесулер
Пиперациллин мен тазобактамды біріктіру, көбінесе Zosyn деп аталады, олардың жалпы бактерицидтік белсенділігін жақсартады, себебі аминобензилпенициллиндер мен уреидопенициллиндер β-лактамаза ингибиторларымен бірлесіп әрекет етеді. Пиперациллинді бір уақытта қолдану немесе дозасын дұрыс реттемеу организмде пиперациллин деңгейін көбейтеді, деполяризацияламайтын бұлшықет релаксанттарының тудырған нейромыскулярлық беріліс бұзылыстарын ұзартады және зәрдегі глюкоза тестілеу нәтижелерін бұзады. Пиперациллиннің жануарлардың бүйректерінде метотрексатты шығаруды тежейтіні анықталды. Сонымен қатар, пиперациллин-тазобактам қатысында метотрексаттың ыдырау уақыты қалыпты жартылай өмірге қарағанда үш есеге артады, нәтижесінде науқас химиялық агенттің цитотоксикалық әсеріне ұшырайды. Бұдан бөлек, бұл бактерия жасуша қабырғасын бұзатын автолизиндердің бөлінуіне себеп болады. Кейбір β-лактамаза ферменттерінің белсенді орындарында қалдықтар болады, олардың осы антибиотиктердегі β-лактама сақинасын гидролиздеуіне мүмкіндік береді. β-лактамаза ингибиторларын қосу әрқашан дәрінің тиімділігін арттырмайды. Кейбір бактериялар, мысалы AmpC сияқты, тазобактамаға табиғи түрде төзімді β-лактамазаның белгілі бір түрлерін өндіруі мүмкін.
The combination of piperacillin and tazobactam, commonly branded as Zosyn, improves their overall bactericidal activity as amino benzylpenicillins and ureidopencillins work synergistically with β lactamase inhibitors. Concurrent use or unregulated dosages of piperacillin results in increasing levels of piperacillin within the body, prolonging neuromuscular transmission blockages created by non depolarizing muscle relaxants, and disruptions in urine tests for glucose. piperacillin was found to inhibit the removal of methotrexate in animal kidneys. Furthermore, in the presence of piperacillin tazobactam, the decay time for methotrexate triples in comparison to the normal half life, leaving the patient exposed to cytotoxic effects produced by the chemical agent. Moreover, this leads to the release of autolysins that break down the bacteria's cell wall. Some β lactamase enzymes also consist of residue at their active site, enabling them to hydrolyze the β lactam ring found within these antibiotics. The inclusion of a β lactamase inhibitor does not always increase drug efficacy. Some bacteria may produce certain types of β lactamase such as AmpC, which are intrinsically resistant to tazobactam.
Қарсылық механизмдері
Пиперациллин тазобактамына қарсы негізгі резистенттік механизмі – β-лактамазалар өндіретін грам-теріс бактериялар. Қазіргі кезде белгілі басқа механизмдерге пенициллинді байланыстыратын ақуыздардың белсенді орнындағы мутациялар, мембраналық эффлюкс өзгерістері немесе бактериялардың өткізгіштігі кіреді. Сонымен қатар, пенициллинді байланыстыратын ақуыздардың мутациялары пиперациллинге жақындасу деңгейінде ауытқуларға әкеледі, ал Streptococcus pneumoniae (PBP 2b) автолиттік жауабы пиперациллинмен жақындасу деңгейінің төмендеуіне байланысты айтарлықтай төмендейді. Мембраналық өткізгіштіктің өзгеруі резистенттік механизмі ретінде сирек кездессе де, Klebsiella pneumoniae зерттеулері пиперациллиннің өткізгіштігінің төмендеуі мен SHV 1 β-лактамаза өндірісінің артуы арасындағы байланысты көрсетті.
A major mechanism of resistance against piperacillin tazobactam is Gram negative bacteria producing β lactamases. Other currently known mechanisms include mutations in the active site of penicillin binding proteins, changes in membrane efflux, or bacteria permeability. Furthermore, mutations in penicillin binding proteins cause fluctuations in piperacillin affinity, whereas Streptococcus pneumoniae (PBP 2b) autolytic response is significantly reduced due to decreased affinity with piperacillin. Although membrane permeability changes are less common as a mechanism of resistance, studies investigating Klebsiella pneumoniae have reported a correlation between decreased permeability of piperacillin and increased SHV 1 β lactamase production.
Фармакокинетика
Пиперациллин, әдетте, тұрақты түрінде кристалдалған калий немесе натрий тұзы ретінде қол жетімді, бірақ қысқа жартылай өмірге байланысты ерігеннен кейін бактерицидтік активтілігін тез жоғалтады. Креатинин клиренсі (CrCl) арқылы өлшенгенде, 30 мл/мин-нан кем клиренсі бар пациенттерде пиперациллин/тазобактамның экскрециясы бастапқы дозаның 35%-ға дейін төмендеді, ал 20 мл/мин-нан кем клиренсі бар пациенттерде пиперациллиннің қисық астындағы ауданы (AUC) шамамен үш есеге артты. Бүйрек функциясының бұзылуының ауырлығына байланысты, 40 мл/мин-нан кем CrCl көрсеткіші бар пациенттерге дозаны азайту немесе қабылдау аралығын өзгерту ұсынылады. Тазобактам мен пиперациллиннің организмнен шығарылуының басты жолы – бүйрек арқылы. Бауыр-өт жолы арқылы шығару сияқты басқа да бүйрекке қатысты емес жолдар бар, бірақ олар сирек кездеседі. Пиперациллинмен өзара әрекеттесу нәтижесінде тазобактамның бүйрек арқылы шығарылуы айтарлықтай төмендеуі мүмкін, 24 сағат ішінде 63,7%-дан 56,8%-ға дейін азаяды. Пиперациллин бүйрек клирингі кезінде сүзілу арқылы өт жолдарына белсенді түрде таралуы мүмкін, бұл өтте пиперациллиннің концентрациясы тазобактамаға қарағанда жоғары екенін көрсетеді. Шығарылған зәрдегі метаболиттердің қалған бөлігі М1 (белсенді емес) және N-десэтилпиперациллиннен (белсенді) тұрады, олар тиісінше тазобактам мен пиперациллиннің β-лактам сақиналарының ыдырауынан пайда болады. Пиперациллин-тазобактамның гидрофильді табиғатына байланысты, гидрофильді қосылыстар гидрофобтық қосылыстарға қарағанда плазма мембраналарынан оңай өтпейтіндіктен, әртүрлі тіндерге (~15 л) таралуы қажет.
Piperacillin is generally available in their stable form as crystallized potassium or sodium salt, quickly losing bactericidal activity upon dissolution due to their short half lives. Measured by creatinine clearance (CrCl), patients with less than 30 mL/min of clearance had significantly reduced levels of piperacillin/tazobactam excretion, measuring down to 35% of the initial dosage, while the area under the curve (AUC) for piperacillin increased by about three folds for those with less than 20 mL/min. A reduced dosage or alteration in the interval of administration is recommended for patients lying under 40 mL/min of CrCl, depending on the severity of dysfunction. Renal is the main pathway for drug elimination for both tazobactam and piperacillin in the body. While there are other non renal means of drug elimination like hepatobiliary excretion, they occur less frequently. Tazobactam renal elimination may be significantly reduced through piperacillin interaction, dropping from 63.7% to 56.8% of the administered dose over a 24 hour period. Piperacillin may be actively diffused through filtration into the biliary tract during renal clearing, indicated by a generally higher concentration of piperacillin than tazobactam in the bile. The metabolites that make up the remaining percentage in the excreted urine are composed of M1 (inactive) and N desethyl piperacillin (active), formed from the division of β lactam rings of both tazobactam and piperacillin respectively. Due to the hydrophilic nature of piperacillin tazobactam, a volume distribution of ~15 L amounting to various sites (tissues) is desired, as hydrophilic compounds are not able to pass through plasma membranes as easily as hydrophobic compounds.
Фармакодинамика
Амингликозидтер мен фторхинолондар сияқты концентрацияға тәуелді бактерицидтік антибиотиктермен салыстырғанда, β-лактам антибиотиктерінің антибактериялық белсенділігі көбінесе уақытқа тәуелді болады. Бұрынғылардан өзгеше, пиперациллин-тазобактамының концентрациясы патогеннің ең төменгі тежеуші концентрациясынан (ТЖК) бес есе жоғары болғанда, концентрация мен белсенділік арасындағы экспоненциалды байланыс баяулай бастайды. Әйтпесе, пиперациллин-тазобактамының бактерицидтік тиімділігі концентрацияның ең төменгі тежеуші концентрациядан (Т>ТЖК) асатын уақыттың ұзақтығымен тығыз байланысты екені көрсетілді. Сезімталдық сарысуда Т>ТЖК дәрілік препаратты қолдану жиілігінің (дозалау аралығы) 60–70% құрағанда, грамтеріс бактерияларға қарсы максималды белсенділікке қол жеткізіледі, ал грамположит бактериялар үшін бұл көрсеткіш шамамен 40–50% шамасында болады. Бұл мәліметтер арнайы бағдарлама (OPTAMA) арқылы жүргізілген Монте-Карло тәжірибелерінде алынды, онда әртүрлі сценарийлер (мысалы, ауруханалық инфекциялар, екіншілік перитонит, тері және жұмсақ тіндердің инфекциялары) бойынша осы көрсеткіштерге жету ықтималдығы екі режим үшін тиісінше 85–95% және 90–89% аралығында болды. Сонымен қатар, екі ұқсас дозалау режимі (әр 6 сағат сайын 3,375 г және 4,5 г) ауруханалық пневмонияның патогендеріне қарсы 50% Т>ТЖК шегіне қарағанда 90% Т>ТЖК шегіне жету мүмкіндігі төмен болды. Пиперациллин-тазобактамының тиімділігін оңтайландыруға қатысты түрлі зерттеулер жүргізілді, олардың назары екі инфузия түріне – үздіксіз және аралық инфузияға – шоғырланды. Бірдей дозада (күнделікті 13,5 г) екі әдісті салыстырғанда, іш қуысының күрделі инфекцияларын емдеуде едәуір айырмашылықтар байқалған жоқ. Ұқсас нәтижелер Enterococcus faecalis, Klebsiella pneumoniae және Citrobacter freundii-ден тұратын β-лактамға сезімтал патогендердің таңдалған тобын қолданып, үздіксіз инфузия үшін ~10 г әр 24 сағат сайын дозалау аралығын сынаған зерттеуде де алынды. Монте-Карло симуляциясын қолданған бір зерттеу бұрынғы зерттеулермен қайшы нәтижелер көрсетті, бұл зерттеуде ұқсас ESBL өндіретін бактериялар үшін үздіксіз және жоғары дозалы аралық инфузия кезінде фармакодинамикалық мақсаттар жеткіліксіз деңгейде қол жеткізілгені (Т>ТЖК > 50%) анықталды.
Compared to concentration dependent bactericidal antibiotics like aminoglycosides and fluoroquinolones, the antibacterial activity of β lactam antibiotics are generally more time dependent. Unlike the former, when piperacillin tazobactam concentrations exceed minimum inhibitory concentrations (MIC) of a pathogen by five folds, the exponential relationship between concentration and activity begins to level off. Otherwise, piperacillin tazobactam bactericidal efficacy is shown to consist of a strong association with the duration of time the concentration exceeds minimum inhibitory concentrations (T>MIC). When the T>MIC in the serum equates to 60–70% of the frequency for drug administration (dosing interval), maximal activity is achieved against Gram negative bacteria, while for Gram positive bacteria it occurs at around 40–50%. The evidence for this was obtained through Monte Carlo experiments procured by a special program (OPTAMA), where for several different scenarios (e. g. hospital acquired infections, secondary peritonitis, skin or soft tissue infections), the probability of attaining those figures were in the ranges of 85–95% and 90–89% respectively for the two regimes. In addition, two similar dosing regimes (3.375 g and 4.5 g every 6 hours) both had lower chances of reaching the 90% T>MIC threshold compared to the 50% threshold against hospital acquired pneumonia pathogens. The optimization of piperacillin tazobactam drug efficiency has been covered by various studies, limiting the focus down to two types of infusions; continuous and intermittent. A comparison using the two administration methods under the same dosage regime of 13.5 g per day highlighted no major differences when treating complex intra abdominal infections. Similar results are found in a study where a select number of β lactam susceptible pathogens consisting of Enterococcus faecalis, Klebsiella pneumoniae and Citrobacter freundii were used to test a ~10 g every 24 hour dosing interval for continuous infusion. One study using the Monte Carlo simulation produced contradicting results to the previous studies, deducing that inadequate pharmacodynamic targets were achieved (T>MIC > 50%) for similar ESBL producing bacteria, applying to both continuous and high dosage intermittent infusion.
Химия
Ампициллиннің α-амино тобына гидрофильді гетероциклдік топты қосу арқылы алынған. Staphylococcus spp. сияқты сезімтал β-лактамаза өндіретін бактериялар мен Haemophilus influenzae үшін, тазобактам (басқа бір β-лактамаза ингибиторы – сульбактамамен ұқсас құрылымды) және пиперациллиннің комбинациясы β-лактамазаларға қарсы препараттың тұрақтылығын едәуір арттырады.
Derived from “the addition of a hydrophilic heterocyclic group to the α amino group of ampicillin”, Susceptible β lactamase producing bacteria such as Staphylococcus spp. or Haemophilus influenzae, the combination of tazobactam (which shares a similar structure to sulbactam, another β lactamase inhibitor), and piperacillin significantly improves the stability of the drug against β lactamases.