Введение

Антибиотик пиперациллин – это широкоспектральный β-лактамный антибиотик класса уреидопенициллинов. Химическая структура пиперациллина и других уреидопенициллинов включает полярную боковую цепь, которая усиливает проникновение в грамотрицательные бактерии и снижает чувствительность к расщеплению грамотрицательными ферментами бета-лактамазами. Эти свойства обеспечивают активность против важного госпитального патогена Pseudomonas aeruginosa. Таким образом, пиперациллин иногда называют «антипсевдомоновым пенициллином». При монотерапии пиперациллин обладает недостаточной активностью против грамположительных патогенов, таких как Staphylococcus aureus, поскольку β-лактамное кольцо гидролизуется бактериальной β-лактамазой. Препарат был запатентован в 1974 году и одобрен для медицинского применения в 1981 году. Пиперациллин чаще всего используется в комбинации с ингибитором β-лактамазы тазобактамом (пиперациллин/тазобактам), который повышает эффективность пиперациллина, ингибируя многие β-лактамазы, к которым он чувствителен. Однако совместное применение тазобактама не обеспечивает активность против MRSA, поскольку пенициллин (и большинство других β-лактамов) слабо связывается с пенициллинсвязывающими белками этого патогена. Всемирная организация здравоохранения классифицирует пиперациллин как препарат, имеющий критическое значение для медицины.

Медицинское применение

Пиперациллин используется почти исключительно в комбинации с ингибитором бета-лактамазы тазобактамом для лечения серьезных инфекций, приобретенных в стационаре. Эта комбинация является одной из наиболее часто используемых схем лечения в нефедеральных больницах США, на которую приходится 388 миллионов долларов расходов, несмотря на то, что это недорогой генерический препарат. Пиперациллин/тазобактам рекомендуется в качестве компонента трехкомпонентной схемы лечения больничной пневмонии, подозреваемой как вызванной инфекцией, устойчивой к нескольким лекарственным средствам. Он также входит в число нескольких антибактериальных препаратов, рекомендованных для лечения инфекций, известных как вызванные анаэробными грамотрицательными бактериями. Национальный институт здоровья и клинического совершенства рекомендует пиперациллин/тазобактам в качестве первоначальной эмпирической терапии для пациентов с подозрением на нейтропенический сепсис. Пиперациллин используется для лечения пациентов с различными внутренними инфекциями, такими как абдоминальные, бактериемия, гинекологические, респираторные и мочевые, в основном вызванными Pseudomonas aeruginosa и другими инфекционными бактериями. Препарат преимущественно применяется у пациентов с текущей или перенесенной нейтропенией, а также у пациентов с инфекциями желчевыводящих путей. Другие области применения включают профилактику хирургических инфекций; при хирургических вмешательствах на желчевыводящих путях однократная доза пиперациллина вводится внутривенно для подавления развития острого холангита и предотвращения раневых инфекций. Комбинация пиперациллина и аминогликозида обычно используется для лечения тяжелых инфекций, но из-за несовместимости при лекарственном взаимодействии их вводят раздельно.

Пневмония

Антибиотик пиперациллин/тазобактам (пиптаз), обычно используемый в сочетании с аминогликозидом, демонстрирует сопоставимые уровни безопасности и эффективности по сравнению с другими комбинациями антибиотиков, такими как цефтазидим с аминогликозидом тобрамицином, при лечении пациентов с госпитальной пневмонией. В клиническом исследовании, ориентированном преимущественно на пациентов, не помещенных изначально в отделения интенсивной терапии, было установлено, что пиперациллин/тазобактам обеспечивает более высокие клинические и микробиологические показатели выздоровления. Однако, эффективность цефтазидима и пиперациллина/тазобактама оказалась сопоставимой (61,5% и 63,9% соответственно) при добавлении тобрамицина в обе группы. Аналогичные результаты наблюдались при сравнении с комбинацией имипенема и тобрамицина, где применение пиперациллина/тазобактама у пациентов (особенно находящихся на искусственной вентиляции легких) приводило лишь к незначительно более высокой частоте положительного ответа.

Администрация

Пиперациллин не всасывается при пероральном приеме, поэтому его необходимо вводить внутривенно или внутримышечно. Показано, что бактерицидное действие препарата не усиливается при концентрациях пиперациллина выше 4,6 × МИК, что означает, что эффективность препарата не зависит от концентрации. Вместо этого было установлено, что пиперациллин проявляет более высокую бактерицидную активность, когда его концентрация поддерживается выше МИК в течение более длительного времени (50% времени, в течение которого концентрация превышает МИК, демонстрирует наивысшую активность). Эта повышенная активность, наблюдаемая при непрерывном введении, не была напрямую связана с клиническими исходами, однако демонстрирует потенциал для снижения риска развития резистентности и уменьшения смертности. Увеличение времени инфузии пиперациллина тазобактама позволяет препаратам поддерживать необходимые концентрации в организме для подавления роста бактерий, усиливая бактерицидную активность. В исследованиях, подтверждающих эту теорию, обычно применяли ~3,375 г пиперациллина тазобактама каждые 8 часов в течение 4-часовой инфузии, а для микроорганизмов с более высокими минимальными подавляющими концентрациями – ~4,5 г пиперациллина тазобактама каждые 6 часов в течение 3-часовой инфузии.

Взаимодействия

Комбинация пиперациллина и тазобактама, обычно продаваемая под торговой маркой Zosyn, повышает их общую бактерицидную активность, поскольку аминобензилпенициллины и уреидопенициллины действуют синергически с ингибиторами β-лактамазы. Одновременное применение или неконтролируемые дозы пиперациллина приводят к повышению уровня пиперациллина в организме, что удлиняет блокаду нервно-мышечной передачи, вызванную недеполяризующими миорелаксантами, и искажает результаты анализов мочи на глюкозу. Было установлено, что пиперациллин ингибирует выведение метотрексата почками у животных. Более того, в присутствии пиперациллина и тазобактама время распада метотрексата увеличивается в три раза по сравнению с его нормальным периодом полувыведения, подвергая пациента воздействию цитотоксических эффектов этого химического вещества. Это также приводит к высвобождению аутолизинов, разрушающих клеточную стенку бактерий. Некоторые ферменты β-лактамазы содержат аминокислотные остатки в активном центре, позволяющие им гидролизовать β-лактамное кольцо, присутствующее в этих антибиотиках. Добавление ингибитора β-лактамазы не всегда повышает эффективность лекарственного средства. Некоторые бактерии могут продуцировать определенные типы β-лактамаз, такие как AmpC, которые изначально устойчивы к тазобактаму.

Механизмы сопротивления

Основным механизмом резистентности к пиперациллину тазобактаму является продукция β-лактамаз грамотрицательными бактериями. Другие известные механизмы включают мутации в активном центре пенициллинсвязывающих белков, изменения в эффлюксе через мембрану или проницаемости бактерий. Более того, мутации в пенициллинсвязывающих белках приводят к колебаниям сродства пиперациллина, в то время как аутолитическая активность Streptococcus pneumoniae (PBP 2b) значительно снижается из-за уменьшения сродства к пиперациллину. Хотя изменения проницаемости мембраны встречаются реже как механизм резистентности, исследования Klebsiella pneumoniae выявили корреляцию между снижением проницаемости пиперациллина и увеличением продукции SHV 1 β-лактамазы.

Фармакокинетика

Пиперациллин обычно доступен в стабильной форме в виде кристаллизованной калийной или натриевой соли, быстро теряя бактерицидную активность при растворении из-за короткого периода полувыведения. У пациентов с клиренсом креатинина (CrCl) менее 30 мл/мин наблюдалось значительное снижение уровня экскреции пиперациллина/тазобактама, достигающее 35% от начальной дозы, в то время как площадь под кривой (AUC) для пиперациллина увеличивалась примерно в три раза у пациентов с клиренсом менее 20 мл/мин. Пациентам с CrCl менее 40 мл/мин рекомендуется снижение дозы или изменение интервала между введениями, в зависимости от степени нарушения функции почек. Почки являются основным путем элиминации как тазобактама, так и пиперациллина из организма. Хотя существуют и другие непочечные пути элиминации, такие как гепатобилиарная экскреция, они встречаются реже. Почечная элиминация тазобактама может значительно снижаться при взаимодействии с пиперациллином, уменьшаясь с 63,7% до 56,8% от введенной дозы в течение 24 часов. Пиперациллин может активно диффундировать через фильтрацию в желчные пути во время клиренса почками, что подтверждается обычно более высокой концентрацией пиперациллина, чем тазобактама, в желчи. Метаболиты, составляющие оставшийся процент в выделяемой моче, включают M1 (неактивный) и N-дезетилпиперациллин (активный), образующиеся в результате расщепления β-лактамных колец тазобактама и пиперациллина соответственно. Ввиду гидрофильной природы пиперациллина/тазобактама, желателен объем распределения около 15 л в различных тканях, поскольку гидрофильные соединения не проникают через плазматические мембраны так легко, как гидрофобные.

Фармакодинамика

По сравнению с концентрационно-зависимыми бактерицидными антибиотиками, такими как аминогликозиды и фторхинолоны, антибактериальная активность β-лактамных антибиотиков обычно в большей степени зависит от времени. В отличие от первых, когда концентрации пиперациллина тазобактама превышают минимальные подавляющие концентрации (МПК) патогена в пять раз, экспоненциальная зависимость между концентрацией и активностью начинает сглаживаться. В противном случае, бактерицидная эффективность пиперациллина тазобактама тесно связана с продолжительностью времени, в течение которого концентрация превышает минимальные подавляющие концентрации (T>МПК). Когда T>МПК в сыворотке составляет 60–70% от частоты введения препарата (интервала дозирования), достигается максимальная активность против грамотрицательных бактерий, в то время как для грамположительных бактерий она наблюдается при 40–50%. Эти данные были получены в ходе экспериментов Монте-Карло, проведенных с использованием специальной программы (OPTAMA), где для различных сценариев (например, инфекции, приобретенные в стационаре, вторичный перитонит, инфекции кожи и мягких тканей) вероятность достижения этих значений составляла 85–95% и 90–89% соответственно для двух режимов. Кроме того, два схожих режима дозирования (3,375 г и 4,5 г каждые 6 часов) имели меньшие шансы достичь порога T>МПК в 90% по сравнению с порогом в 50% в отношении патогенов, вызывающих пневмонию, приобретенную в стационаре. Оптимизация эффективности пиперациллина тазобактама была рассмотрена в различных исследованиях, которые сосредоточились на двух типах инфузий: непрерывной и прерывистой. Сравнение этих двух методов введения при одинаковом режиме дозирования в 13,5 г в день не выявило существенных различий при лечении сложных внутрибрюшных инфекций. Аналогичные результаты были получены в исследовании, в котором для оценки непрерывной инфузии с дозировкой ~10 г каждые 24 часа использовали отобранные штаммы β-лактам-чувствительных патогенов, включая Enterococcus faecalis, Klebsiella pneumoniae и Citrobacter freundii. Одно исследование с использованием моделирования Монте-Карло дало результаты, противоречащие предыдущим исследованиям, показав, что адекватные фармакодинамические цели (T>МПК > 50%) не были достигнуты для схожих бактерий, продуцирующих ESBL, как при непрерывной, так и при высокодозированной прерывистой инфузии.

Химия

Полученный в результате присоединения гидрофильной гетероциклической группы к α-аминогруппе ампициллина, препарат эффективен в отношении чувствительных бактерий, продуцирующих β-лактамазы, таких как Staphylococcus spp. или Haemophilus influenzae. Комбинация тазобактама (имеющего структуру, схожую с сульбактамом, другим ингибитором β-лактамазы) и пиперациллина значительно повышает стабильность препарата к β-лактамазам.