Прогестерон рецептор модуляторлары – гормональды қабылдағыштарға әсер ететін препараттар. Тіндік селективтіліктері арқасында жағымсыз әсерлерді азайтуға көмектеседі.
Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Гормондық рецепторларға әсер ететін дәрі
Drug affecting hormone receptors
Селективті прогестерон рецепторларын модуляциялаушы (SPRM) – прогестерон сияқты прогестерогендердің биологиялық мақсаты болып табылатын прогестерон рецепторына (PR) әсер ететін зат. Бұл заттарды толық рецептор агонисттерінен (мысалы, прогестерон, прогестиндер) және толық антагонисттерден (мысалы, аглепристон) ерекшелендіретін қасиеті – олардың әр түрлі тіндерде әртүрлі әрекет етуі, яғни кейбір тіндерде агонист, ал басқаларында антагонист ретінде әрекет етеді. Мұндай аралас әрекет ету профилі тіндерге қатысты стимуляцияға немесе тежеуге алып келеді, сондай-ақ синтетикалық PR модуляторларын жасау кезінде жағымсыз әсерлерді бөліп қарау мүмкіндігін арттырады.
A selective progesterone receptor modulator (SPRM) is an agent that acts on the progesterone receptor (PR), the biological target of progestogens like progesterone. A characteristic that distinguishes such substances from full receptor agonists (e. g., progesterone, progestins) and full antagonists (e. g., aglepristone) is that their action differs in different tissues, i. e. agonist in some tissues while antagonist in others. This mixed profile of action leads to stimulation or inhibition in tissue specific manner, which further raises the possibility of dissociating undesirable adverse effects from the development of synthetic PR modulator drug candidates.
Тарих
1930 жылдардың ортасынан бастап прогестерон гормонының ашылуы және әсіресе 1970 жылы оның рецепторының табылуы терапиялық қолдану үшін антагонистік затты әзірлеуге қызығушылықты күшейтті. Прогестиндер деп аталатын әртүрлі прогестерон аналогтары синтезделді және 1981 жылы RU 38486 (RU 486, мифепристон) атты алғашқы прогестерон рецепторының антагонисті енгізілді. Дегенмен, мифепристонның прогестерон рецепторына қарағанда глюкокортикоид рецепторына жоғары байланыс тудыратынының салдарынан клиникалық шектеулер пайда болды, бұл жағымсыз әсерлердің қаупін азайту үшін селективті прогестерон антагонистеріне деген сұранысты арттырды. Осы мақсатта селективті прогестерон рецепторларын модуляциялаушылар (СПРМ) әзірленді. Олар тіндік ерекшеліктеріне байланысты прогестерон рецепторларына аралас антагонистік және агонистік әсер ететін, басқа стероидты рецепторлармен өзара әрекеттесуді азайтатын заттар ретінде сипатталады. Прогестерон антагонистерінен өзгеше, аралас агонист-антагонист СПРМ, олардың ішкі прогестерон агонистік активтілігінің арқасында жүктілікті тоқтатуға жоқ немесе минималды әсер етеді, сондықтан жүктіліктің мүмкіндігін жоймастан гинекологиялық жағдайларды емдеуге қолайлы. Стероидті және стероидті емес СПРМ-дар сипатталған, олардың ең танымал мысалдары – 2008 жылы 3-фазалық клиникалық сынақтан өтпеген азопринил және 2009 жылы Еуропада нарыққа шыққан алғашқы СПРМ – улипристал ацетаты.
Ever since the discovery of the progesterone hormone in the mid 1930s. and especially after the discovery of its receptor in 1970 there has been a significant interest in developing an antagonistic agent for therapeutic use. Various progesterone analogs, known as progestins, were synthesized and in 1981 the first progesterone receptor antagonist was introduced by the name RU 38486 (RU 486, mifepristone). However, the clinical limitation of mifepristone due to its relatively high binding affinity for glucocorticoid receptor compared to the progesterone receptor has sparked the demand for more selective progesterone antagonist to minimize risk of adverse effects. As a contribution, so called Selective Progesterone Receptor Modulators (SPRMs) have been developed. They have been described as agents with mixed antagonistic and agonistic effects on progesterone receptors in a tissue specific manner, while minimizing interactions with other steroidal receptors. Opposed to progesterone antagonists, the mixed agonist antagonist SPRM, due to their intrinsic progesterone agonistic activity, have an absent or only a minimal effect on pregnancy termination and are thus ideal for treating gynecological conditions without eliminating the potential of pregnancy. Both steroidal and non steroidal SPRMs have been described and the most notable examples are asoprisnil, which failed phase 3 clinical trial in 2008, and ulipristal acetate, the first SPRM on the market (2009 in Europe).
Қабылдаушы
Прогестерон рецепторы (сурет 1) – белок ретінде, лигандқа тәуелді ядролық гормон рецепторлары отбасының мүшесі болып табылады. Прогестерон рецепторларының екі негізгі изоформасы – А және В, сондай-ақ сирек кездесетін басқа да сплайс варианттары анықталды және олардың барлығы бір 8 экзондық генмен кодталады. Басқа стероидтік ядролық рецепторлар сияқты, толық ұзындығы бар белок, В изоформасы, 4 функционалдық аймаққа бөлінеді: өзгермелі N-терминалды аймақ, одан кейін жоғары сақталған ДНК байланысу домені, өзгермелі икемді аймақ және орташа сақталған лиганд байланысу домені. Ол 10 α-спиральдан (H1, H3-H12) тұрады, олар 4 β-парақпен байланысқан 3 қабатты жиынтықты құрайды. H12 – 10 және 11-ші спиральдардан тұратын конденсирленген, үзділіссіз бірлік, ол коактиваторлармен байланысу процесіне қатысуы мүмкін деп саналады. Рецептордың лиганд байланысу домені екі түрлі конформация арасында тепе-теңдікте болады. Біріншісі – агонисттік конформация, ол коактиваторлы ақуыздардың байланысуын ынталандырады, бұл өз кезегінде геннің транскрипциясын күшейтуге әкеледі.
As a protein, the progesterone receptor (Fig. 1) is a member of the ligand dependent nuclear hormone receptor family. Two major progesterone receptor isoforms, A and B, as well as some other less common splice variants have been identified and they are all encoded by the same 8 exons gene. Like other steroid nuclear receptors, the full length protein, isoform B, can be divided into 4 functional regions, namely a variable N terminal region followed by a highly conserved DNA binding domain, variable hinge region and moderately conserved ligand binding domain. It consists of 10 α helices (H1, H3 H12) forming 3 layered bundle entwined with 4 β sheets H12 is a condensed contiguous unit composed of helices 10 and 11, which has been suggested to participate in the process of co activator binding. The ligand binding domain of the receptor is in equilibrium between two different conformations. The first is an agonist conformation which favors the binding of coactivator proteins which in turn favors upregulation of gene transcription.
SPRM рецепторларды байлайтын қалталармен өзара әрекеттесуі
Лиганд пен прогестерон рецепторы арасындағы белгілі бір өзара әрекеттесулер лигандты байланыстыру үшін маңызды екені сипатталған (сурет 2). Прогестеронның рецепторымен байланысуының кристаллографиялық зерттеулері прогестеронның электронды тартып алатын 3-кето тобы мен 3-ші спиральдағы Gln725 және 5-ші спиральдағы Arg766 қалдықтары арасындағы маңызды сутекті байланыс өзара әрекеттесуін көрсетті, бұл қалдықтар құрылымдық су молекуласымен бекітілген.
Certain interactions between ligand and progesterone receptor have been described to be important for ligand binding (Fig. 2). Crystallography studies of progesterone bound to its receptor have revealed an important hydrogen bond interaction between the progesterone electron withdrawing 3 keto group and the residues Gln725 of helix 3 and Arg766 of helix 5, which are held in position by a structural water molecule.
Әрекет ету механизмі
SPRM прогестерон рецепторына байланысқанда, екі конформациялық күй арасындағы тепе-теңдік жақындап, жасушалық ортадағы өзгерістерге оңай бейімделеді. Коактиваторлар концентрациясы коррепрессорлардан жоғары тіндерде, артық коактиваторлар тепе-теңдікті агонисттік бағытта жылжытады. Керісінше, коррепрессор концентрациясы жоғары тіндерде тепе-теңдік антагонисттік бағытта жылжытылады. Сондықтан SPRM коактиваторлар басым тіндерде агонисттік, ал коррепрессорлар артық болған жерде антагонисттік әрекет көрсетеді. Прогестерон рецепторы, басқа стероид рецепторлары сияқты, белсенді емес күйде өзі, жылу шок ақуыздары (hsp70, hsp90) және иммунофилиндерден тұратын кешен құрайды. Белсенділікке қол жеткенде, гормонның лиганд байланысу ортасына байланысуы рецептор кешенінің диссоциациялануына, ядроға енуіне және рецепторға димеризация қабілетін сыйлайды (3-суретті қараңыз). Ядрода димер ДНК-дағы прогестерон гормонына жауап беретін элементпен өзара әрекеттесіп, геннің жоғары немесе төмен реттелуіне әкеледі. Әртүрлі зерттеулер оның рецептор изомеріне байланысты 100-ге дейін әртүрлі гендердің экспрессиясына әсер ететінін көрсетті. Дегенмен, антагонист альфа-спираль 12-нің 3 және 4 спиральдарға дұрыс орналасуына кедеріс келтіріп, рецептордың коактиваторлармен өзара әрекеттесу қабілетін нашарлатады, бұл SMRT және NCoR сияқты коррепрессорларды тартуға мүмкіндік береді. Агонист байланысы кезінде коррепрессорлардың минималды тартылуына байланысты Лю және авторлар (2002) коактиваторлар мен коррепрессорларды тарту арасындағы қатынастың, қосылысты агонист, антагонист немесе аралас агонист-антагонист деп санауды анықтайтынын болжады. Селективті прогестерон рецепторы модуляторлары аралас агонист-антагонист әрекеті бар заттар ретінде сипатталған, сондықтан олардың әсер ету механизмі осы функциялардың тепе-теңдігіне байланысты болуы керек.
When SPRMs bind to the progesterone receptor, the equilibrium between the two conformational states is more closely balanced and hence more easily perturbed by differences in the cellular environment. In tissues where the concentration of coactivators is higher than corepressors, the excess coactivators drive the equilibrium in the agonist direction. Conversely in tissues where corepressor concentration is higher the equilibrium is driven in the antagonist direction. Hence SPRMs display agonist activity in tissues where coactivators predominate and antagonist activity where corepressors are in excess. When inactive the progesterone receptor, as for other steroid receptor, forms a complex consisting of itself, heat shock proteins (hsp70, hsp90) and immunophilins. Upon activation, due to hormone binding to ligand binding pocket, the receptor complex has been shown to dissociate, triggering nuclear import and giving the receptor the property of dimerisation (Fig. 3). In the nucleus the dimer interacts with progesterone hormone response element in the DNA causing upregulation or downregulation of the gene. Various studies have demonstrated that it affects expression of up to 100 different genes, depending on receptor isomer. However, the antagonist prevents proper packing of alpha helix 12 against helices 3 and 4, impairing the receptor’s ability to interact with coactivators, which allows recruitment of corepressor, such as SMRT and NCoR. Due to the minimal recruitment of corepressors during agonist binding then there has been postulated by Liu et al., 2002, that the ratio between coactivators vs. corepressors recruitment might be the determinant whether compound is considered to be an agonist, antagonist or mixed agonist antagonist. The selective progesterone receptor modulators have been described as agents with mixed agonist antagonist activity and thus the mechanism of action must be due to a balance of these functions.
Стеридті SPRM
Мифепристон аналогтарын зерттеу, басты назар антипрогестациялық/антиглюкокортикоидтық белсенділіктің қатынасын жақсартуға бағытталған, SPRM-дердің табылуына әкелді. D сақинасындағы 17 альфа-пропинил тобының немесе оған жақын модификациялары (сурет 4) прогестерон рецепторына және/немесе глюкокортикоид рецепторына байланысуда маңызды рөл атқарады. 17 альфа аймағындағы шағын өзгерістер антипрогестиндерді антиглюкокортикоидтық белсенділігі төмендеуімен тудырады, мұнда альфа – абсолютті стероидтік стереодескриптор. 17 альфа-этил және 17 альфа-(1´-пентинил) сияқты гидрофобты 17 альфа-топтамалары мифепристоннан жоғары антипрогестациялық белсенділікке ие болып көрінеді. Негізгі стероидтік құрылымды өзгерту прогестерон рецепторына байланысу механизміне әсер етеді. С7 орнына (сурет 4) оттегі атомын қою зерттелді, және мифепристонға ұқсас оксастероидтар глюкокортикоид рецепторына қатысты таңдамалылығын арттырды, бірақ мифепристонға қарағанда тиімділігі төмен болды.
The research on mifepristone analogs, mainly focused on the improvement of the ratio of antiprogestational/antiglucocorticoid activity, led to the discovery of SPRMs. Modifications of or near the 17 alpha propinyl group (Fig. 4) on the D ring play a key role in binding to the progesterone receptor and/or glucocorticoid receptor. Minor changes in the 17 alpha region generate antiprogestins with reduced antiglucocorticoidal activity, where alpha refers to an absolute steroidal stereodescriptor. It seems that hydrophobic 17 alpha substituents such as 17 alpha ethyl and 17 alpha (1´ pentynyl) give rise to antiprogestational activity superior to that of mifepristone. Modification of the core steroidal structure affects the mode of binding to the progesterone receptor. The substitution of C7 (Fig. 4) by oxygen atom has been investigated and these mifepristone like oxasteroids showed increased selectivity over glucocorticoid receptor but were less potent than mifepristone.
Стеридті емес SPRM
Прогестерон рецепторларын модуляциялайтын бірегей стероид емес құрылымдары бар препараттар қазіргі уақытта әзірлеудің бастапқы кезеңдерінде (сурет 5 12). Әртүрлі жаңа прогестерон рецепторларының антагонисттері, әртүрлі күш дәрежелерінде хабарланды және төмендегі кестеде көрсетілгендей, айқын құрылымдық әртүрлілікті көрсетеді. Сондай-ақ, түрлі бастапқы қосылыстар жаңа прогестерон рецепторларының агонисттері ретінде анықталды. Оларды да кестеде қарастыруға болады. SPRM әрекеті негізінен прогестерон рецепторы арқылы жүзеге асырылады, онда эндометрий негізгі мақсатты тінді құрайды. Қолданыстағы прогестерон антагонисттерінен өзгеше, SPRM аралас антагонист/агонисттік профиліне байланысты жүктілікті тоқтату қабілетін жояды. SPRM эстроген рецепторларына төмен байланысқа ие болғандықтан, менопаузаға байланысты сүйек тозуын тудырмайды деп есептеледі. (Сурет 13) – 11 β-арил тобымен алмастырылған SPRM, ол 2009 жылдан бері Еуропада шұғыл контрацепция ретінде қолжетімді және 2010 жылы FDA бекітті. Сонымен қатар, Солтүстік Америка мен Еуропада жатырдың лейомиомасын емдеу үшін де сатылады. Шұғыл контрацепция ретінде улипристал ацетаты қорғалмаған жыныстық қатынастан кейін 120 сағатқа дейін тиімді, ал қазіргі шұғыл контрацепциялардың тиімділігі 72 сағатқа дейін ғана. Бұл эндометриозды емдеудің клиникалық зерттеулерінде алғашқы және кеңінен зерттелген SPRM.
Progesterone receptor modulators with unique nonsteroidal structures are currently in the early stages of development (Fig. 5 12). Variety of new types of progesterone receptor antagonists with different degree of potency has been reported and show a remarkable structural diversity which can be seen in table below. Various lead compounds have also been identified as new progesterone receptor agonists. They can also be viewed in the table. SPRM activity is mainly mediated via the progesterone receptor, where the endometrium is the major target tissue. In contrast to conventional progesterone antagonists, the SPRMs eliminate the ability to terminate pregnancy due to their mixed antagonist/agonist profile. Since SPRMs have a low affinity for the estrogen receptor, they are not thought to induce post menopausal associated bone loss. (Fig. 13) is an 11 β aryl substituted SPRM that has been available as an emergency contraception in Europe since 2009 and was FDA approved in 2010. It’s also marketed as a treatment for uterine leiomyoma in North America and Europe. As an emergency contraception ulipristal acetate has shown to be potent up to 120h after unprotected intercourse, compared to 72h potency of current emergency contraceptions. and it is the first SPRM in the clinical development of endometriosis treatment to reach an advanced phase.
Телапристон
Телапристон (CDB 4124), сонымен қатар Proellex (сурет 15), 2014 жылы жатыр фибромының емделуі үшін II фазалық клиникалық сынақтан өтті және 2016 жылдың басында эндометриоз симптомдарын жеңілдету үшін II фазалық клиникалық сынақ жоспарланған. Оның рак алдын алу әсері де болуы мүмкін деген пікір бар.
Telapristone (CDB 4124), also known as Proellex (Fig. 15), entered phase II clinical trial for in treatment uterine fibroids in 2014 and has a planned phase II clinical trial for alleviation of symptoms of endometriosis in early 2016. It has also been suggested to have chemopreventive effects.