Эстроген рецепторларына әсер ететін препараттар: SERM түрлері, қолданылуы, қабылдау көрсеткіштері (бедеулік, остеопороз, рак). Дәрілер туралы толық ақпарат!
Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Эстроген рецепторына әсер ететін дәрі-дәрмектер
Drugs acting on the estrogen receptor
Селективті эстроген рецепторының модуляторлары (СЕРМ), сондай-ақ эстроген рецепторының агонистері/антагонисттері (ЭРАА) деп аталатын дәрі-дәрмектер класы, эстроген рецепторына (ЭР) әсер етеді. Бұл заттарды таза ЭР агонисттері мен антагонисттерінен (яғни толық агонисттер мен үндемейтін антагонисттерден) ерекшелендіретін қасиет – олардың әртүрлі тіндерде әртүрлі әсер етуі, соның арқасында әртүрлі тіндерде эстрогенге ұқсас әсерді таңдап тежеу немесе күшейту мүмкіндігі болады.
Selective estrogen receptor modulators (SERMs), also known as estrogen receptor agonist/antagonists (ERAAs), are a class of drugs that act on the estrogen receptor (ER). A characteristic that distinguishes these substances from pure ER agonists and antagonists (that is, full agonists and silent antagonists) is that their action is different in various tissues, thereby granting the possibility to selectively inhibit or stimulate estrogen like action in various tissues.
Медициналық қолданыстар
SERM әртүрлі эстрогенге байланысты ауруларды емдеу үшін қолданылады, оның ішінде бедеулікке байланысты овуляторлық дисфункцияны емдеу, менопаузадан кейінгі остеопорозды емдеу және алдын алу, сүт безі қатерлі ісігін емдеу және оның қаупін азайту, сондай-ақ менопаузаға байланысты диспареунияны емдеу. SERM эстроген тапшылығы симптомдарын және менопаузамен байланысты тамыр-моторикалық симптомдарды емдеу үшін конъюгацияланған эстрогендермен бірге де қолданылады.
SERMs are used for various estrogen related diseases, including treatment of ovulatory dysfunction in the management of infertility, treatment and prevention of postmenopausal osteoporosis, treatment and reduction in risk of breast cancer and treatment of dyspareunia due to menopause. SERM is also used in combination with conjugated estrogens indicated for the treatment of estrogen deficiency symptoms, and vasomotor symptoms associated with menopause.
Қол жетімді нысандар
Клиникалық немесе ветеринариялық қолдануға арналған СЕРМ-дер Атауы Бренд атауы Мақұлданған қолданылу түрлері Басталуы Ескермелер Анодрин Зи Юн Шұғыл контрацепция 1970-ші жылдар Тек Қытайда, мифепристонмен бірге қолданылады Базедоксифен Дуавее Остеопорозды алдын алу 2013 Конъюгирленген эстрогендермен бірге Бропарестрол Акнестрол Дерматология; Сүт безінің қатерлі ісігін емдеу 1970-ші жылдар Қолданудан тоқтатылды Кломифен Кломид Әйелдердің сүйек тінінің жетілмеуі 1967 Циклофенил Сексовид Әйелдердің сүйек тінінің жетілмеуі; Менопауза белгілері 1970 Көп жағдайда қолданудан тоқтатылды Ласофоксифен Фаблин Остеопорозды алдын алу, емдеу; Вагиналды атрофия 2009 Тек Литва мен Португалияда Ормелоксифен Сахели Гормоналды контрацепция 1991 Тек Үндістанда Оспемифен Оспена Вагиналды атрофияға байланысты диспареуния 2013 Ралоксифен Эвиста Остеопорозды алдын алу, емдеу; Сүт безінің қатерлі ісігін алдын алу 1997 Тамоксифен Нолвадекс Сүт безінің қатерлі ісігін емдеу 1978 Торемифен Фарестон Сүт безінің қатерлі ісігін емдеу 1997 Сілтемелер: Жеке мақалаларды қараңыз.
SERMs marketed for clinical or veterinary use Name Brand name Approved uses Launch Notes Anordrin Zi Yun Emergency contraception 1970s Only in China, combined with mifepristone Bazedoxifene Duavee Osteoporosis prevention 2013 Combined with conjugated estrogens Broparestrol Acnestrol Dermatology; Breast cancer treatment 1970s Discontinued Clomifene Clomid Female infertility 1967 Cyclofenil Sexovid Female infertility; Menopausal symptoms 1970 Mostly discontinued Lasofoxifene Fablyn Osteoporosis prevention, treatment; Vaginal atrophy 2009 Only in Lithuania and Portugal Ormeloxifene Saheli Hormonal contraception 1991 Only in India Ospemifene Osphena Dyspareunia due to vaginal atrophy 2013 Raloxifene Evista Osteoporosis prevention, treatment; Breast cancer prevention 1997 Tamoxifen Nolvadex Breast cancer treatment 1978 Toremifene Fareston Breast cancer treatment 1997 Sources: See individual articles.
Екінші буын бензотиофендер
Ралоксифен екінші буын бензотиофенді SERM препараттарына жатады. Ол ЭР-ге жоғары сәйкес келеді, күшті эстрогенге қарсы активтілікке ие және эстрадиолдан ерекшеленетін тіндік әсерлерге ие. Ралоксифеннің гидрофобтық тізбегі мен рецептордың гидрофобтық қалдықтары арасындағы тығыз байланыстың SERM ER кешенінің сыртқы бетінің пішіні мен зарядын өзгертудегі маңызды рөлі ралоксифен туындыларымен расталған. Ралоксифен мен Asp 351 арасындағы өзара әрекеттесу арақашықтығы 2,7 Å-ден 3,5 Å-ға дейін ұлғайғанда, ралоксифен ERα кешенінің эстрогенге ұқсас әсері артады. Ралоксифеннің пиперидин сақинасы циклогексанмен ауыстырылғанда, лиганд эстрогенге қарсы қасиеттерін жоғалтады және толық агонистке айналады. SERM-нің эстрогенге қарсы тізбегі мен аминоқышқыл Asp 351 арасындағы өзара әрекеттесу AF 2-ны басудың маңызды алғашқы қадамы болып табылады. Ол 12-ші спиральды лиганд байланысу қуысынан алыстатып, коактиваторлардың SERM ER кешеніне байланысуына кедергі жасайды. ЭР мен лазофоксифен арасындағы өзара әрекеттесу SERM ER танудың жалпы ерекшеліктеріне сәйкес келеді. Лазофоксифеннің үлкен, икемді тізбегі пирролидин бас тобымен аяқталады және ақуыз бетіне қарай өтеді, онда ол тікелей AF 2 спиралінің орналасуына бөгет жасайды. Лазофоксифен мен Asp 351 арасында тұздық байланыс пайда болады. Осы ER аймағындағы зарядтың бейтараптандырылуы лазофоксифеннің кейбір эстрогенге қарсы әсерлерін түсіндіруі мүмкін. Препарат жақсы көтеріледі және қызу сезімі, жатырдың гипертрофиясы немесе сүт бездерінің сезімталдығының күшеюі байқалмайды.
Raloxifene belongs to the second generation benzothiophene SERM drugs. It has a high affinity for the ER with potent antiestrogenic activity and tissue specific effects distinct from estradiol. The critical role of the intimate relationship between the hydrophobic side chain of raloxifene and the hydrophobic residue of the receptor to change both the shape and charge of the external surface of a SERM ER complex has been confirmed with raloxifene derivatives. When the interactive distance between raloxifene and Asp 351 is increased from 2.7 Å to 3.5 5 Å it causes increased estrogen like action of the raloxifene ERα complex. When the piperidine ring of raloxifene is replaced by cyclohexane, the ligand loses antiestrogenic properties and becomes a full agonist. The interaction between SERM's antiestrogenic side chain and amino acid Asp 351 is the important first step in silencing AF 2. It relocates helix 12 away from the ligand binding pocket thereby preventing coactivators from binding to the SERM ER complex. The interactions between the ER and lasofoxifene are consistent with the general features of SERM ER recognition. Lasofoxifene's large flexible side chain terminates in a pyrrolidine head group and threads its way out toward the surface of the protein, where it interferes directly with the positioning of the AF 2 helix. A salt bridge forms between lasofoxifene and Asp 351. The charge neutralization in this region ER may explain some antiestrogenic effects exerted by lasofoxifene. It is well tolerated and displays no increase in hot flush incidences, uterine hypertrophy or breast tenderness.
Байланысты режімдер
SERM-дер ER-ге байланысудың төрт ерекше түрімен сипатталатыны белгілі. Олардың бірі – лиганд пен ERα-ның Arg 394 және Glu 353 арасындағы мықты сутекті байланыстар, бұл байланыстар "A сақина қалтасын" құрайды және лигандқа ER-дің байланысу қалтасында тұрақтап қалуына көмектеседі. Бұл 17β эстрадиолдан өзгеше, ол "D сақина қалтасындағы" His 524-ке сутекті байланыс арқылы бекінеді. 4-гидрокситамоксифен 17β эстрадиолды танитын дәл сол байланысу қалтасында ER-ге байланысады. 4-гидрокситамоксифеннің рецепторлармен танысуы оның екі құрылымдық ерекшелігімен – фенолды А сақинасымен және үлкен бүйір тізбегімен реттеледі. Фенолды А сақинасы ER-дің Arg 394, Glu 354 жанама топтарымен және құрылымдық тұрғыдан сақталған сумен сутекті байланыстар құрайды. Байланысу қуысынан шығып тұрған үлкен бүйір тізбек 12-ші спиральды лигандты байланыстыру қалтасынан ығыстырып, коактиваторды байланыстыру қалтасының бір бөлігін жабады. ER 4-гидрокситамоксифен кешенінің пайда болуы ко-репрессорлық ақуыздарды тартады. Бұл ДНК синтезінің төмендеуіне және эстроген активтілігінің тежелуіне алып келеді. Базедоксифеннің негізгі байланысу аймағы 2-фенил-3-метилиндол және бүйір тізбегінің зақымдалған бөлігіндегі гексаметилэнамин сақинасынан тұрады.
The SERMs are known to feature four distinctive modes of binding to ER. One of those features are strong hydrogen bonds between the ligand and ERα's Arg 394 and Glu 353 that line the "A ring pocket" and help the ligand to stay in ER's binding pocket. This is unlike 17β estradiol which is hydrogen bonded to His 524 in the "D ring pocket". 4 hydroxytamoxifen binds to ERs within the same binding pocket that recognizes 17β estradiol. The receptor recognition of 4 hydroxytamoxifen appears to be controlled by two structural features of 4 hydroxytamoxifen, the phenolic A ring, and the bulky side chain. The phenolic A ring forms hydrogen bonds to the side groups of ER's Arg 394, Glu 354 and to structurally conserved water. The bulky side chain, protruding from the binding cavity, displaces helix 12 from ligand binding pocket to cover part of the coactivator binding pocket. The ER 4 hydroxytamoxifen complex formation recruits corepressors proteins. This leads to decreased DNA synthesis and inhibition of estrogen activity. Bazedoxifenes main binding domain consists of the 2 phenyl 3 methylindole and a hexamethylenamine ring at the side chain affected region.
Тарих
SERM-дер жаңа контрацептивтерді әзірлеу әрекеттерінің нәтижесінде ашылды. Кломифен және тамоксифен егеуқұйрықтарда жүктіліктің алдын алуға тырысқанда, адамдарда кері нәтиже берді. Кломифен субфертильді әйелдерде овуляцияны сәтті қозғады және 1967 жылдың 1 ақпанында жүкті болуға тырысатын әйелдерде овуляция дисфункциясын емдеу үшін АҚШ-та мақұлданды. Токсикологиялық мәселелер кломифенді ұзақ мерзімді қолданудан және басқа да әлеуетті қолданулар үшін, мысалы, сүт безі қатерлі ісігін емдеу және алдын алу үшін дәрі-дәрмектерді одан әрі дамытудан алды. Тамоксифен контрацептив ретінде емес, сүт безі қатерлі ісігін емдеу және алдын алу үшін гормоналды ем ретінде 1977 жылдың желтоқсан айында мақұлданды. SERM термині осы қосылыстарды сипаттау үшін енгізілді, олар тіндерге байланысты эстроген агонисі, жартылай агонисі немесе антагонисі әрекеттерінің комбинациясын көрсетеді. Ралоксифен бастапқыда зертханада тамоксифенмен салыстырғанда нашар нәтиже көрсеткендіктен, сүт безі қатерлі ісігіне қарсы дәрі ретінде сәтсіз болды, бірақ ралоксифеннің сүйекке эстрогендік әсері оны қайта ашуға және 1997 жылы мақұлдауға әкелді. Лазофоксифен 2009 жылы мақұлданғанмен, мақұлдағаннан кейін үш жыл бойы сатылған жоқ, сондықтан оның сатуға рұқсатының мерзімі өткен. Еуропада базедоксифен постменопаузалық әйелдердегі остеопорозды емдеу үшін қолданылады, олардың сүйек сыну қаупі жоғары, ал Үндістанда ормелоксифен дисфункционалды жатыр қан кетуіне және контрацепцияға қолданылады.
The discovery of SERMs resulted from attempts to develop new contraceptives. Clomifene and tamoxifen prevented conception in rats but did the opposite in humans. Clomifene successfully induced ovulation in subfertile women and on February 1, 1967, it was approved in the US for the treatment of ovulation dysfunction in women who were trying to conceive. Toxicological issues prevented long term use of clomifene and further drug development for other potential applications such as breast cancer treatment and prevention. It was another ten years before tamoxifen was approved in December 1977, not as a contraceptive but as a hormonal treatment to treat and prevent breast cancer. The term SERM was introduced to describe these compounds that have a combination of estrogen agonist, partial agonist, or antagonist activities depending on the tissue. Raloxifene originally failed as a breast cancer drug due to its poor performance in comparison to tamoxifen in the laboratory but the estrogenic effects of raloxifene on bone led to its rediscovery and approval in 1997. Although lasofoxifene was approved in 2009, it was not marketed for three years following the approval, so the marketing authorization for it has expired. In Europe, bazedoxifene is indicated for the treatment of osteoporosis in postmenopausal women at increased risk of fracture while in India ormeloxifene has been used for dysfunctional uterine bleeding and birth control.