Введение
Препарат, влияющий на гормональные рецепторы
Селективный модулятор рецепторов прогестерона (SPRM) – это вещество, которое воздействует на рецептор прогестерона (PR), являющийся биологической мишенью прогестагенов, таких как прогестерон. Отличительной особенностью этих веществ от полных агонистов рецепторов (например, прогестерона, прогестинов) и полных антагонистов (например, аглепристона) является то, что их действие различается в разных тканях, то есть они могут быть агонистами в одних тканях и антагонистами в других. Этот смешанный профиль действия приводит к стимуляции или ингибированию в зависимости от ткани, что, в свою очередь, позволяет отделить нежелательные побочные эффекты от разработки новых синтетических модуляторов PR в качестве лекарственных средств.
История
С момента открытия гормона прогестерона в середине 1930-х годов, и особенно после открытия его рецептора в 1970 году, проявлялся значительный интерес к разработке антагонистического агента для терапевтического применения. Были синтезированы различные аналоги прогестерона, известные как прогестины, и в 1981 году был представлен первый антагонист прогестероновых рецепторов под названием RU 38486 (RU 486, мифепристон). Однако клинические ограничения мифепристона, обусловленные его относительно высоким сродством к глюкокортикоидным рецепторам по сравнению с рецепторами прогестерона, вызвали потребность в более селективном антагонисте прогестерона для минимизации риска нежелательных эффектов. В этой связи были разработаны так называемые селективные модуляторы рецепторов прогестерона (СПРМ). Они описываются как агенты, обладающие смешанным антагонистическим и агонистическим действием на рецепторы прогестерона в зависимости от ткани, при этом минимизируя взаимодействие с другими стероидными рецепторами. В отличие от антагонистов прогестерона, смешанные агонисты-антагонисты СПРМ, благодаря своей внутренней прогестероновой агонистической активности, оказывают отсутствующее или минимальное влияние на прерывание беременности и, таким образом, идеально подходят для лечения гинекологических заболеваний, не исключая возможности беременности. Описаны как стероидные, так и нестероидные СПРМ, наиболее известными примерами являются азопринил, не прошедший клиническое испытание фазы 3 в 2008 году, и улипристал ацетат, первый СПРМ, поступивший на рынок (в 2009 году в Европе).
Рецептор
В качестве белка, рецептор прогестерона (рис. 1) является членом семейства лигандозависимых ядерных гормональных рецепторов. Были идентифицированы две основные изоформы рецептора прогестерона, А и В, а также некоторые другие, менее распространенные варианты сплайсинга, и все они кодируются одним и тем же геном, состоящим из 8 экзонов. Подобно другим стероидным ядерным рецепторам, полноразмерный белок, изоформа B, можно разделить на 4 функциональные области: вариабельный N-концевой домен, за которым следует высококонсервативный ДНК-связывающий домен, вариабельный шарнирный домен и умеренно консервативный лиганд-связывающий домен. Он состоит из 10 α-спиралей (H1, H3–H12), формирующих трехслойный пучок, переплетенный с 4 β-листами. H12 представляет собой конденсированный, смежный участок, состоящий из спиралей 10 и 11, который предположительно участвует в процессе связывания коактиваторов. Лиганд-связывающий домен рецептора находится в равновесии между двумя различными конформациями. Первая – агонистическая конформация, которая благоприятствует связыванию коактиваторных белков, что, в свою очередь, способствует увеличению экспрессии генов.
Взаимодействие SPRM с рецепторными связующими карманами
Определенные взаимодействия между лигандом и прогестероновым рецептором были описаны как важные для связывания лиганда (рис. 2). Кристаллографические исследования прогестерона, связанного с его рецептором, выявили важное взаимодействие водородной связи между электроноакцепторной 3-кетогруппой прогестерона и остатками Gln725 спирали 3 и Arg766 спирали 5, положение которых стабилизируется структурной молекулой воды.
Механизм действия
Когда SPRM связываются с рецептором прогестерона, равновесие между двумя конформационными состояниями становится более сбалансированным и, следовательно, более подверженным влиянию различий в клеточной среде. В тканях, где концентрация коактиваторов выше, чем концентрация корепрессоров, избыток коактиваторов смещает равновесие в сторону агониста. И наоборот, в тканях, где концентрация корепрессоров выше, равновесие смещается в сторону антагониста. Таким образом, SPRM проявляют агонистическую активность в тканях, где преобладают коактиваторы, и антагонистическую активность, где преобладают корепрессоры. В неактивном состоянии рецептор прогестерона, как и другие стероидные рецепторы, образует комплекс, состоящий из самого себя, белков теплового шока (hsp70, hsp90) и иммунофилинов. При активации, вследствие связывания гормона с участком связывания лиганда, комплекс рецептора диссоциирует, запуская импорт в ядро и придавая рецептору способность к димеризации (рис. 3). В ядре димер взаимодействует с элементом ответа на прогестерон в ДНК, вызывая повышение или понижение экспрессии гена. Различные исследования показали, что он влияет на экспрессию до 100 различных генов, в зависимости от изомера рецептора. Однако антагонист препятствует правильной упаковке альфа-спирали 12 относительно спиралей 3 и 4, ухудшая способность рецептора взаимодействовать с коактиваторами, что позволяет рекрутировать корепрессоры, такие как SMRT и NCoR. В связи с минимальным рекрутированием корепрессоров при связывании агониста, Лю и соавторы в 2002 году предположили, что соотношение между рекрутированием коактиваторов и корепрессоров может быть определяющим фактором того, считается ли соединение агонистом, антагонистом или смешанным агонистом-антагонистом. Селективные модуляторы прогестероновых рецепторов были описаны как агенты со смешанной агонистической и антагонистической активностью, и, следовательно, механизм их действия должен быть обусловлен балансом этих функций.
Стерильные СРМ
Исследования аналогов мифепристона, в основном направленные на улучшение соотношения антипрогестационной и антиглюкокортикоидной активности, привели к открытию SPRM. Модификации 17α-пропинильной группы или вблизи нее (рис. 4) на D-кольце играют ключевую роль в связывании с рецептором прогестерона и/или рецептором глюкокортикоидов. Незначительные изменения в 17α-положении приводят к образованию антипрогестинов с пониженной антиглюкокортикоидной активностью, где α является абсолютным стероидным стереодескриптором. По-видимому, гидрофобные 17α-заместители, такие как 17α-этил и 17α-(1´-пентинил), обуславливают антипрогестационную активность, превосходящую активность мифепристона. Модификация основной стероидной структуры влияет на механизм связывания с рецептором прогестерона. Исследовалась замена атома углерода в положении C7 (рис. 4) на атом кислорода, и эти оксастероиды, подобные мифепристону, продемонстрировали повышенную селективность по отношению к рецепторам глюкокортикоидов, но были менее активны, чем мифепристон.
Нестероидные СПРМ
Модуляторы рецепторов прогестерона с уникальными нестероидными структурами в настоящее время находятся на ранних стадиях разработки (рис. 5 12). Сообщается о различных новых типах антагонистов прогестеронных рецепторов с разной степенью активности, демонстрирующих значительное структурное разнообразие, которое можно увидеть в таблице ниже. Также были идентифицированы различные перспективные соединения, являющиеся новыми агонистами рецепторов прогестерона, и они также представлены в таблице. Активность SPRM в основном опосредована рецептором прогестерона, при этом эндометрий является основной тканью-мишенью. В отличие от традиционных антагонистов прогестерона, SPRM не обладают способностью прерывать беременность благодаря своему смешанному антагонист/агонист профилю. Поскольку SPRM имеют низкое сродство к рецептору эстрогена, считается, что они не вызывают потерю костной массы, связанную с менопаузой. (Рис. 13) представляет собой 11β-арил-замещенный SPRM, который доступен в качестве средства экстренной контрацепции в Европе с 2009 года и был одобрен FDA в 2010 году. Он также используется для лечения лейомиомы матки в Северной Америке и Европе. В качестве средства экстренной контрацепции улипристал ацетат сохраняет эффективность до 120 часов после незащищенного полового акта, по сравнению с 72 часами эффективности современных средств экстренной контрацепции. Кроме того, это первый SPRM, достигший продвинутой фазы клинических исследований в разработке лечения эндометриоза.
Телапристон
Телапристон (CDB 4124), также известный как Proellex (рис. 15), в 2014 году перешел во II фазу клинических испытаний для лечения миомы матки, а в начале 2016 года планировалось начало II фазы клинических испытаний для облегчения симптомов эндометриоза. Также было высказано предположение о его химиопрофилактическом действии.