Кіріспе

Биомедициналық инженериядағы пән

Нейрондық инженерия (сондай-ақ нейроинженерия деп те аталады) – биомедициналық инженерияның нейрондық жүйелерді түсіну, жөндеу, алмастыру немесе күшейту үшін инженериялық тәсілдерді қолданатын саласы. Нейроинженерлер тірі нейрондық тіндер мен жасанды конструкциялардың арасындағы интерфейсте туындайтын жобалау мәселелерін шешуге білікті (Хетлинг, 2008).

Шолу

Нейроинженерия саласы есептеу нейробиологиясы, эксперименталды нейробиология, неврология, электр техникасы және тірі нейрондық тіндердің сигналдарын өңдеу салаларына сүйенеді, сондай-ақ робототехника, кибернетика, компьютерлік инженерия, нейрондық тіндерді жасау, материалтану және нанотехнология элементтерін қамтиды. Бұл саладағы маңызды мақсаттар – жүйке жүйесі мен жасанды құрылғылардың тікелей өзара әрекеттесуі арқылы адамның функцияларын қалпына келтіру және күшейту. Қазіргі зерттеулердің көп бөлігі сенсорлық және қозғалыс жүйелеріндегі ақпаратты кодтау және өңдеуді түсінуге, патологиялық жағдайларда осы өңдеудің қалай өзгеретінін анықтауға және ми-компьютер интерфейстері мен нейропротездер сияқты жасанды құрылғылармен өзара әрекеттесу арқылы оны қалай басқаруға болатынын зерттеуге бағытталған. Басқа зерттеулер сыртқы технологиялармен байланысты нейрондық имплантаттарды қолдана отырып, тәжірибелік зерттеулерге көбірек назар аударады. Нейрогидродинамика – нейрологиялық жүйенің гидродинамикасына қатысты нейроинженерияның бір саласы.

Тарих

Нейроинженерлік – салыстырмалы түрде жаңа сала болғандықтан, оған қатысты ақпарат пен зерттеулер шектеулі, бірақ бұл жағдай тез өзгеріп жатыр. Нейроинженерлікке арналған алғашқы журналдар – The Journal of Neural Engineering және The Journal of NeuroEngineering and Rehabilitation 2004 жылы жарық көрді. IEEE 2003 жылдан бері нейроинженерлік бойынша халықаралық конференциялар өткізіп келеді, мысалы, 2009 жылдың 29 сәуірінен 2 мамырына дейін Түркияның Анталия қаласында нейроинженерлік бойынша 4-ші конференция, 2011 жылдың сәуір/мамыр айларында Мексиканың Канкун қаласында нейроинженерлік бойынша 5-ші Халықаралық IEEE EMBS конференциясы және 2013 жылдың қарашасында Сан-Диего, Калифорнияда 6-шы конференция өтті. 7-ші конференция 2015 жылдың сәуір айында Монпельеде, ал 8-ші конференция 2017 жылдың мамыр айында Шанхайда өткізілді.

Негізгі қағидалар

Нейроинженерлік негіздері нейрондар, нейрондық желілер және жүйке жүйесінің қызметтері мен өлшенетін модельдер арасындағы байланысты қамтиды, бұл сигналдарды түсіндіріп, басқаруға және мақсатты жауаптар тудыруға арналған құрылғыларды жасауға көмектеседі.

Нейробиологиялық ғылым

Дене ой-санаға, сезімдерге, қозғалысқа және тіршілікке әсер ету үшін пайдаланатын хабарлар ми тіндері арқылы және дененің қалған бөлігіне жіберілетін жүйке импульстері арқылы бағытталады. Нейрондар – жүйке жүйесінің негізгі функционалдық бірлігі, олар жоғары мамандандырылған жасушалар болып табылады және тіршілік ету мен өмір сүру сапасына қажетті жоғары және төмен деңгейлі функцияларды жүзеге асыратын сигналдарды жібере алады. Нейрондардың арнайы электрохимиялық қасиеттері бар, олар ақпаратты өңдеуге және оны басқа жасушаларға беруге мүмкіндік береді. Нейрондық белсенділік нейрондық мембраналық потенциалға және оның бойымен және арқылы болатын өзгерістерге байланысты. Нейрондық мембраналардағы белгілі бір иондардың нақты концентрациясы арқасында мембраналық потенциал деп аталатын тұрақты кернеу сақталады. Бұл кернеудегі бұзылулар немесе өзгерістер мембрананың тепе-теңдігінен ауытқуға, яғни поляризацияға әкеледі. Мембрананың шекті потенциалын басып өту нәтижесінде әрекет потенциалы туындайды, ол жүйке жүйесінің нейротрансмиссиясы деп аталатын сигнал берудің басты көзі болып табылады. Әрекет потенциалы аксоналдық мембранадан төмен және оның бойымен иондардың ағынының тізбегін тудырады, бұл басқа жасушалардағы электрлік өзгерістерді жеткізе алатын тиімді кернеулік импульс немесе «электрлік сигналды» құрайды. Сигналдар электрлік, химиялық, магниттік, оптикалық және басқа да түрлердегі стимулдар арқылы пайда болуы мүмкін, олар зарядтардың ағынына және, демек, нейрондық мембраналар арқылы кернеу деңгейлеріне әсер етеді (He 2005).

Инженерлік

Инженерлер күрделі нейрондық жүйелерді түсіну және олармен өзара әрекеттесу үшін қолданылатын сандық құралдарды пайдаланады. Нейрондық жүйе белсенділігін модуляциялау үшін нейрондық тіндердегі жасушадан тыс өрістің потенциалдары мен синаптық беріліске жауапты химиялық, электрлік, магниттік және оптикалық сигналдарды зерттеу және жасау әдістері қолданылады (Babb et al. 2008). Нейрондық жүйе белсенділігінің қасиеттерін түсіну үшін инженерлер сигналды өңдеу техникаларын және есептеу модельдеуін қолданады (Eliasmith & Anderson 2003). Осы сигналдарды өңдеу үшін нейроинженерлер нейрон мембраналарындағы кернеуді сәйкес кодқа аударуы керек, бұл процесс нейрондық кодтау деп аталады. Нейрондық кодтау мидың қозғалыс және сезім құбылыстарын түсіну үшін орталық үлгі генераторлары (CPG), қозғалыс векторлары, мишақшаның ішкі моделі және соматотопиялық карталар түріндегі қарапайым командаларды қалай кодтайтынын зерттейді. Нейробиологияда осы сигналдарды декодтау – нейрондардың алған кернеуді түсіну процесі. Трансформация – белгілі бір формадағы сигналдардың интерпретацияланып, басқа формаға аударылу механизмдерін қамтиды. Инженерлер осы трансформацияларды математикалық түрде модельдеуге тырысады (Eliasmith & Anderson 2003). Бұл кернеу сигналдарын жазу үшін түрлі әдістер қолданылады. Олар жасуша ішіндегі немесе жасушадан тыс болуы мүмкін. Жасушадан тыс әдістерге жеке нейронды жазу, жасушадан тыс өріс потенциалдары және амперметрия жатады; соңғы кезде сигналдарды жазу және имитациялау үшін көпэлектродты массивтер қолданылуда.

Нейромеханика

Нейромеханика – нейробиология, биомеханика, сезім және қабылдау, робототехниканың үйлесімділігі (Эдвардс 2010). Зерттеушілер жүйке тіндерінің механикалық қасиеттерін және олардың күш пен қозғалысқа төзуге, сондай-ақ жарақаттану салдарынан зақымдануға бейімділігін зерттеу үшін жетілдірілген әдістер мен модельдерді пайдаланады (Laplaca & Prado 2010). Осы зерттеу саласының мақсаты – жүйке-бұлшық және қаңқа жүйелері арасындағы ақпараттың өзгеруін түсіндіру арқылы осы жүйелердің жұмыс істеуі мен ұйымдастырылуын анықтайтын функциялар мен басқару принциптерін әзірлеу (Нишикава және т.б. 2007). Нейромеханиканы нейрондық тізбектердің есептеу модельдерін виртуалды физикалық ортада орналасқан жануарлар денелерінің модельдерімен байланыстыру арқылы модельдеуге болады (Эдвардс 2010). Жануарлардың қозғалысының күрделілігін түсіну үшін, биомеханиканың, қозғалыстың кинематикасы мен динамикасының, қозғалыс процесіндегі моторлық және сенсорлық кері байланыс процестері мен үлгілерінің, сондай-ақ қозғалысты басқаратын мидың тізбектері мен синаптық ұйымдастырылуының эксперименталды талдауы қазіргі таңда жүргізілуде. Джорджия Технологиялық институтындағы доктор Мишель ЛаПлаканың зертханасы жасушалық мәдениеттердің механикалық созылуын, жазық жасушалық мәдениеттердің қисайту деформациясын және 3D жасушалы матрицалардың қисайту деформациясын зерттеумен айналысады. Бұл процестерді түсінуден кейін, арнайы анықталған параметрлермен жабық цикл жағдайында осы жүйелерді сипаттайтын функционалды модельдерді әзірлеу жұмыстары жүргізіледі. Нейромеханиканы зерттеудің мақсаты – физиологиялық денсаулық проблемаларын емдеуді жақсарту, оның ішінде протездердің дизайнын оңтайландыру, жарақаттан кейін қозғалысты қалпына келтіру және мобильді роботтарды жобалау мен басқару болып табылады. 3D гидрогельдердегі құрылымдарды зерттеу арқылы зерттеушілер жүйке жасушаларының механикалық қасиеттерінің жаңа модельдерін анықтай алады. Мысалы, ЛаПлака және авторлар жасушалық мәдениетте кернеудің рөлін көрсететін жаңа модельді әзірледі (LaPlaca және т.б. 2005).

Нейромодуляция

Нейромодуляция – медициналық құрылғы технологияларын пайдалану арқылы ауруды немесе жарақатты емдеуге бағытталған, осы арқылы жүйке жүйесінің қызметін күшейту немесе басу, дәрілік заттар, электр сигналдары немесе басқа да энергия түрлерімен стимуляциялау арқылы мидың зақымдалған аймақтарындағы тепе-теңдікті қайта орнату. Осы саланың зерттеушілері нейрондық сигналдарды түсінудегі прогресті, осы сигналдарды жоғары сезімталдықпен, биологиялық үйлесімділікпен және мидағы жабық циклдық жүйелерде қолдану мүмкіндігімен жетілдіретін және талдайтын технологиялардың жетістіктерімен байланыстыру қиындығына тап болады. Бұл, әртүрлі нейрондық зақымдануларды емдеу үшін жаңа емдеулер мен клиникалық қолданыстарды жасауға мүмкіндік береді. Нейромодулятор құрылғылары Паркинсон ауруы, дистония, тремор, Турет синдромы, созылмалы ауырсыну, мәжбүрлеуші ой-қызбыр (ОКР), ауыр депрессия және, әрине, эпилепсияға байланысты жүйке жүйесінің дисфункциясын түзетуге көмектеседі.

Нейрологиялық қайта өсу және жөндеу

Нейроинженерия және оңалту – нейроғылым мен инженерияны перифериялық және орталық нерв жүйесінің жұмысын зерттеуге, сондай-ақ мидың зақымдануы немесе дисфункциясы салдарынан туындаған мәселелерге клиникалық шешімдер табуға бағыттайды. Нейрорегенерацияға қолданылатын инженерия перифериялық нервтердің зақымдануын, жұлын зақымдануының жұлын тінін және торлы қабықша тінін жаңарту сияқты нақты мақсаттар үшін нейрондардың өсуін жеңілдететін құрылғылар мен материалдарды әзірлеуге қатысты. Генетикалық инженерия және тіндік инженерия жұлынның қайта өсуіне және неврологиялық проблемаларға көмектесетін каркастарды жасаумен айналысады (Шмидт және Лич 2003).

Нейрондық интерфейстер

Нейрондық интерфейстер – нейрондық жүйелерді зерттеу және инженерлік құрылғылармен нейрондық функцияларды жақсарту немесе алмастыру үшін қолданылатын маңызды элементтер. Инженерлердің алдында жүйке жүйесінің қызметі туралы ақпаратты жинау және жүйке тінінің белгілі бір аймақтарын осы тіннің қызметін немесе сезімін қалпына келтіру үшін стимуляциялауға мүмкіндік беретін, байланысты электрондық схемалардан таңдамалы түрде сигналдарды тіркеуге қабілетті электродтарды жасау міндеті тұр (Cullen et al. 2011). Бұл құрылғылар үшін қолданылатын материалдар, олар орналастырылатын жүйке тінінің механикалық қасиеттеріне сәйкес келуі керек, ал зақымдану деңгейі бағалануы тиіс. Нейробайланыс уақытша биоматериалдық мүжілдерді немесе созылмалы электродтарды жаңартуды қамтиды және организмнің шетелдік материалдарға реакциясын басқаруды талап етеді. Микроэлектродтар тізімі – жүйке желілерін зерттеудегі соңғы жетістіктердің бірі (Cullen & Pfister 2011). Оптикалық нейрондық интерфейстер оптикалық жазбалар мен оптогенетиканы қамтиды, бұл кейбір ми жасушаларын олардың белсенділігін модуляциялау үшін жарыққа сезімтал етеді. Электродтарды пайдаланудың орнына, оптикалық талшықтарды миға имплантациялау арқылы жарық көмегімен мақсатты нейрондарды стимуляциялау немесе оларды тежеу, сондай-ақ нейрондық белсенділіктің көрсеткіші – фотон белсенділігін тіркеуге болады. Екі фотондық қозу микроскопиясы тірі нейрондық желілерді және нейрондар арасындағы коммуникациялық процестерді зерттеуге мүмкіндік береді. Теріге орналастырылған электродтар сигналдарды түсіндіріп, протездік мүшелерді басқаруға мүмкіндік береді. Бұл протездер үлкен жетістікке жетті. Функционалдық электрлік стимуляция (ФЭС) – тұру, жүру және қолмен ұстау сияқты қозғалыс процестерін қалпына келтіруге бағытталған жүйе. Мысалы, эпилепсиялық шырша толқынының динамикасының есептеу моделін қолдана отырып, псевдоспектральді протокол арқылы ұстамаларды азайтуды симуляциялау әдісінің тиімділігі дәлелденген. Есептеу моделі, идиопатиялық жалпыланған эпилепсиясы бар науқастың магниттік-резонанстық бейнелеуін пайдаланып, мидың байланысын эмуляциялайды. Бұл әдіс ұстамаларды азайтуға қабілетті стимулдарды жасауға мүмкіндік берді.

Жүйке тінінің регенерациясы

Нейрондық тіндердің регенерациясы немесе нейрорегенерация, шағын жарақаттар мен бас жарақаты сияқты ауыр жарақаттарда зақымданған нейрондардың қызметін қалпына келтіруге бағытталған. Зақымдалған жүйкелердің функциясын қалпына келтіру үшін, өсіп келе жатқан аксондарға иннервация орнына дейін үздіксіз жол құру қажет. Джорджия Технология институтындағы доктор ЛаПлака сияқты зерттеушілер, тіндік инженерия стратегияларын қолдану арқылы бас және жұлын жарақаттарынан кейін жазылу мен регенерацияға ем табуға тырысуда. Доктор ЛаПлака нейрондық шектес жасушаларды жасушадан тыс матрицалық ақуызға негізделген мұқтаждармен (скаффолдтармен) біріктіру әдістерін зерттеуде. Бұл әдістер травматикалық әсерден кейін пайда болатын бейпішін зақымдануларға минималды инвазивті түрде жеткізіледі. Нейрондық шектес жасушаларды *in vitro* зерттеу, балама жасуша көздерін қарастыру, скаффолдта пайдалануға болатын жаңа биополимерлерді жасау және жасушалар немесе тіндерден жасалған конструкцияларды *in vivo* бас және жұлын жарақаттарының модельдерінде зерттеу арқылы доктор ЛаПлаканың зертханасы жарақаттан кейін жүйке регенерациясы үшін ең тиімді стратегияларды анықтауды мақсат етеді.

Клиникалық емдеудің қазіргі тәсілдері

Зақымдалған жүйке ұштарының тікелей тігілуі автологты жүйке трансплантаттарының көмегімен кішкентай үзілістерді жасай алады. Ал үлкен жарақаттар үшін дененің басқа бөлігінен алынған автологты жүйке трансплантаты қолданылуы мүмкін, бірақ бұл процедура уақытты көп алады, қымбатқа түседі және екі операция талап етеді (Schmidt & Leach 2003). Орталық нерв жүйесіне (ОНЖ) клиникалық емдеу мүмкіндігі шектеулі және көбінесе жарақат немесе қабыну орнына жақын орналасқан сүйек сынықтарынан туындаған қосымша зақымды азайтуға бағытталған. Жарақат маңындағы ісіну басылғаннан кейін, пациенттерге қалған жүйкелердің зақымдалған жүйкелердің жоғалған функциясын толықтыруы үшін оңалту шаралары жүргізіледі. Қазіргі таңдағыда ОНЖ жүйкелерінің зақымдалған функциясын қалпына келтіруге арналған ешқандай емделмеген (Schmidt & Leach 2003).

Жөндеудің инженерлік стратегиялары

Омыртқа миының зақымдануын емдеуге бағытталған инженерлік стратегиялар жүйке тінінің қайта өсуіне жағдай жасауға негізделген. Қазірге дейін тек сыртқы (перифериялық) ПНС жүйке зақымдануын емдеу клиникалық жағдайда мүмкін болды, бірақ генетикалық техникалар мен биоматериалдарды зерттеудегі прогресс омыртқа миы жүйкелерінің қолайлы жағдайда қайта өсу потенциалын көрсетеді.

Көшірулер

Аутологтық тіндердің трансплантациясының артықшылығы – олардың жоғары биологиялық үйлесімділікке ие табиғи материалдардан жасалуы және жасушалардың жабысуы мен қозғалысын қолдау арқылы жүйкелерге құрылымдық қолдау көрсетуі (Schmidt & Leach 2003). Автологтық емес тіндер, ацеллюлярлық трансплантаттар және жасушадан тыс матрицаға негізделген материалдар – бұл жүйке регенерациясы үшін қажетті тіректі қамтамасыз ете алатын мүмкіндіктер. Олардың кейбіреулері иммунодепрессанттармен қолданылуы тиіс аллогендік немесе ксеногендік тіндерден алынса, ал басқалары – кіші ішек астылық қабықшасы мен амнион тіндерінің трансплантаттарын қамтиды (Schmidt & Leach 2003). Синтетикалық материалдар өте тартымды, себебі олардың физикалық және химиялық қасиеттерін реттеуге болады. Синтетикалық материалдармен байланысты мәселе – биологиялық үйлесімділік (Schmidt & Leach 2003). Метилцеллюлозаға негізделген конструкциялар осы мақсатқа қолданылатын биологиялық үйлесімді нұсқа екені дәлелденді (Tate et al. 2001). AxoGen адам жүйкесін имитациялайтын жасушалық трансплантация технологиясын – AVANCE қолданады. Перифериялық жүйке зақымдалған пациенттердің 87 пайызында айқын жақсаруларға қол жеткізгені көрсетілген.

Жүйкелік бағыт-бағдар арналары

Нервтік бағытталғыш каналдар, нервтік бағытталғыш құбыршалар – үлкен зақымдарды емдеуге бағытталған инновациялық стратегиялар болып табылады, олар өсіп келе жатқан аксондар үшін канал қамтамасыз етеді, өсуді бағыттайды және тыртық тінінен өсуды тежейді. Нервтік бағытталғыш каналдар қажетті өлшемдегі, стерильдеуге жарамды, жыртылуға төзімді, қолдануға және тігуге оңай құбыршаға айналуы тиіс (Schmidt & Leach 2003). Ең жақсы жағдайда, олар жүйке тінінің жаңаруымен бірге уақыт өте келе ыдырайды, икемді, жартылай өткізгіш, пішінін сақтайды және нағыз жүйкеге ұқсас тегіс ішкі қабырғаға ие болады (Schmidt & Leach 2003).

Биомолекулалық терапиялар

Жүйке регенерациясын ынталандыру үшін жоғары дәрежеде бақыланатын жеткізу жүйелері қажет. Нейротрофтық факторлар дамуға, тірі қалуға, өсуге және тармақталуға әсер етеді. Нейротрофиндерге жүйке өсу факторы (NGF), мидан туындаған нейротрофтық фактор (BDNF), нейротрофин 3 (NT 3) және нейротрофин 4/5 (NT 4/5) жатады. Басқа факторлар – цилиарлық нейротрофтық фактор (CNTF), глиальды жасушалар желісінен алынған өсу факторы (GDNF) және әртүрлі нейрондық реакцияларды күшейтетін қышқыл және негізгі фибробласт өсу факторы (aFGF, bFGF) болып табылады (Schmidt & Leach 2003). Фибронектин де егеуқырлық бас жарақатынан кейін егеуқырларда жүйке регенерациясын қолдайтыны көрсетілген (Tate et al. 2002). Басқа терапиялар регенерациямен байланысты гендерді (RAG), нейрондық цитоскелеттік құрамдастарды және антиапоптоз факторларын жоғарылату арқылы жүйкелерді қалпына келтіруді зерттеп жатыр. RAG-қа GAP 43 және Cap 23, сондай-ақ L1 отбасы, NCAM және N-кадгерин сияқты адгезиялық молекулалар кіреді (Schmidt & Leach 2003). Глиальды склерозға байланысты орталық нерв жүйесіндегі тежеуші биомолекулаларды блоктау мүмкіндігі де бар. Қазіргі кезде зерттеліп жатқан емдеулердің арасында хондроитиназа ABC және NgR, ADP рибозасын блоктау бар (Schmidt & Leach 2003).

Жеткізу әдістері

Жеткізу құрылғылары биологиялық үйлесімді және тірі организмде (in vivo) тұрақты болуы керек. Мысалдарға осмостық сорғылар, силиконды ыдыстар, полимерлік матрицалар және микросфералар жатады. Өсу факторларын ұзақ мерзімді өндіруді қамтамасыз ету үшін гендік терапия әдістері де зерттелді және оларды вирустық немесе вирустық емес векторлармен, мысалы, липоплекстер арқылы жеткізуге болады. Жасушалар да ЭКМ компоненттерін, нейротрофтық факторларды және жасушалық адгезия молекулаларын тиімді жеткізуге қабілетті. Жүйке регенерациясын қолдау үшін иіс сезу клеткалары (ОЭК), дің жасушалары, сондай-ақ генетикалық түрлендірілген жасушалар трансплантаттар ретінде қолданылды (LaPlaca et al. 2005, Schmidt & Leach 2003, Tate et al. 2002).

Жоғары деңгейдегі терапия

Жоғары деңгейдегі терапиялар күрделі басқару арналарын және көптеген стимулдарды біріктіреді, олар бойлық бағытта орналасқан талшықтар немесе арналардың ішкі матрицаларын қамтитын, жүйке сәулетін имитациялайтын ішкі құрылымдарға бағытталған. Мұндай құрылымдарды жасау үшін бірнеше технологиялар қолданылуы мүмкін: магниттік полимерлі талшықтарды бағыттау, инъекциялық қалыптау, фазалық бөліну, қатты денеден еркін пішіндер жасау және қалампирлі полимерлік баспа (Schmidt & Leach 2003).

Нейрологиялық күшейту

Адамның жүйке жүйелерін күшейту, немесе инженерлік тәсілдерді пайдалану арқылы адамның қабілеттерін арттыру – нейроинженерліктің тағы бір мүмкін қолданылуы. Неврологиялық бұзылыстары бар және осы емді қолданып жүрген пациенттердің айтуынша, терең ми стимуляциясы есте сақтау қабілетін жақсартады. Ми стимуляциясы тәсілдері эмоциялар мен мінез-құлықты қалыптастыруға, сондай-ақ мотивацияны арттыруға, шектеулерді азайтуға және т.б., адамның тілегі бойынша әсер ете алады деп болжануда. Осындай адамдық қабілеттерді күшейтуге байланысты туындайтын этикалық мәселелер – нейроинженерлер осы зерттеулер дамыған сайын шешуге тиіс жаңа сұрақтар.