Введение

Дисциплина биомедицинской инженерии

Нейронная инженерия (также известная как нейроинженерия) – это дисциплина в области биомедицинской инженерии, использующая инженерные методы для изучения, восстановления, замены или улучшения работы нервных систем. Нейроинженеры обладают уникальной квалификацией для решения задач проектирования на стыке живой нервной ткани и неживых устройств (Hetling, 2008).

Обзор

Область нейроинженерии опирается на такие дисциплины, как вычислительная нейронаука, экспериментальная нейронаука, неврология, электротехника и обработка сигналов живой нервной ткани, и включает в себя элементы робототехники, кибернетики, компьютерной инженерии, тканевой инженерии нервной ткани, материаловедения и нанотехнологий. Важнейшими задачами в этой области являются восстановление и усиление функций человека посредством прямого взаимодействия нервной системы с искусственными устройствами. Значительная часть современных исследований направлена на понимание кодирования и обработки информации в сенсорных и моторных системах, количественную оценку изменений в этой обработке при патологических состояниях и возможности её модуляции посредством взаимодействия с искусственными устройствами, включая интерфейсы мозг-компьютер и нейропротезы. Другие исследования больше ориентированы на экспериментальные исследования, в том числе с использованием нейронных имплантатов, соединенных с внешними технологиями. Нейрогидродинамика – это раздел нейроинженерии, который фокусируется на гидродинамике неврологической системы.

История

Поскольку нейроинженерия – относительно новая область, информация и исследования, связанные с ней, пока ограничены, хотя ситуация быстро меняется. Первые журналы, полностью посвященные нейроинженерии, The Journal of Neural Engineering и The Journal of NeuroEngineering and Rehabilitation, вышли в 2004 году. Международные конференции по нейроинженерии проводятся IEEE с 2003 года, включая 4-ю конференцию, проходившую с 29 апреля по 2 мая 2009 года в Анталии, Турция, 5-ю Международную IEEE EMBS конференцию по нейроинженерии в апреле/мае 2011 года в Канкуне, Мексика, и 6-ю конференцию в Сан-Диего, Калифорния, в ноябре 2013 года. 7-я конференция состоялась в апреле 2015 года в Монпелье. 8-я конференция состоялась в мае 2017 года в Шанхае.

Основные

Основы нейроинженерии заключаются в изучении взаимосвязи между нейронами, нейронными сетями и функциями нервной системы с количественными моделями для разработки устройств, способных интерпретировать и управлять сигналами, а также генерировать целенаправленные реакции.

Нейробиологии

Послания, которые организм использует для воздействия на мысли, ощущения, движения и выживание, направляются нервными импульсами, передаваемыми по мозговой ткани и остальному телу. Нейроны – это основные функциональные единицы нервной системы, высокоспециализированные клетки, способные передавать сигналы, обеспечивающие функционирование как на высоком, так и на низком уровнях, необходимых для выживания и поддержания качества жизни. Нейроны обладают особыми электрохимическими свойствами, позволяющими им обрабатывать информацию и затем передавать её другим клеткам. Нейронная активность зависит от потенциала нейронной мембраны и изменений, происходящих вдоль и через неё. Постоянное напряжение, известное как мембранный потенциал, обычно поддерживается определенной концентрацией специфических ионов через нейронные мембраны. Нарушения или изменения этого напряжения создают дисбаланс, или поляризацию, на мембране. Деполяризация мембраны, превышающая пороговый потенциал, генерирует потенциал действия – основной источник передачи сигналов, известный как нейротрансмиссия в нервной системе. Потенциал действия вызывает каскад ионного потока вдоль и через аксональную мембрану, создавая эффективный ряд пиков напряжения, или "электрический сигнал", который может передавать дальнейшие электрические изменения другим клеткам. Сигналы могут генерироваться электрическими, химическими, магнитными, оптическими и другими видами стимулов, влияющими на поток зарядов и, следовательно, на уровни напряжения через нейронные мембраны (He 2005).

Инженерная

Инженеры используют количественные инструменты для понимания и взаимодействия со сложными нейронными системами. Методы изучения и генерации химических, электрических, магнитных и оптических сигналов, ответственных за потенциалы внеклеточного поля и синаптическую передачу в нервной ткани, помогают исследователям в модуляции активности нервной системы (Babb et al. 2008). Для понимания свойств активности нейронной системы инженеры используют методы обработки сигналов и вычислительное моделирование (Eliasmith & Anderson 2003). Для обработки этих сигналов нейроинженеры должны преобразовывать напряжение на нейронных мембранах в соответствующий код – процесс, известный как нейронное кодирование. Исследования в области нейронного кодирования изучают, как мозг кодирует простые команды в форме центральных генераторов паттернов (ЦГП), векторов движения, внутренней модели мозжечка и соматотопических карт для понимания механизмов движения и сенсорных явлений. Декодирование этих сигналов в нейронауке – это процесс, посредством которого нейроны интерпретируют полученные напряжения. Трансформации включают механизмы, посредством которых сигналы определенной формы интерпретируются и преобразуются в другую форму. Инженеры стремятся математически моделировать эти трансформации (Eliasmith & Anderson 2003). Существует множество методов для регистрации этих вольтажных сигналов, которые могут быть внутриклеточными или внеклеточными. Внеклеточные методы включают регистрацию с отдельных нейронов, потенциалы внеклеточного поля и амперометрию; в последнее время для регистрации и имитации сигналов все чаще используются многоэлектродные матрицы.

Нейромеханика

Нейромеханика – это объединение нейробиологии, биомеханики, сенсорных и перцептивных процессов, а также робототехники (Edwards 2010). Исследователи используют передовые методы и модели для изучения механических свойств нервных тканей и их влияния на способность тканей выдерживать и генерировать силу и движения, а также их уязвимость к травматическим воздействиям (Laplaca & Prado 2010). Эта область исследований направлена на выявление преобразований информации между нейромышечной и скелетной системами для разработки функций и принципов, определяющих работу и организацию этих систем (Nishikawa et al. 2007). Нейромеханику можно моделировать, соединяя вычислительные модели нейронных цепей с моделями тел животных, помещенных в виртуальные физические среды (Edwards 2010). В настоящее время проводятся экспериментальные исследования биомеханики, включая кинематику и динамику движений, процессы и закономерности моторной и сенсорной обратной связи во время движения, а также схему и синаптическую организацию мозга, отвечающих за управление движением, для понимания сложности движений животных. Лаборатория доктора Мишель ЛаПлака в Технологическом институте Джорджии занимается изучением механического растяжения клеточных культур, деформации сдвига в плоских клеточных культурах и деформации сдвига в 3D-матрицах, содержащих клетки. Понимание этих процессов сопровождается разработкой рабочих моделей, способных характеризовать эти системы в условиях замкнутого цикла с использованием специально определенных параметров. Исследование нейромеханики направлено на улучшение лечения физиологических заболеваний, включая оптимизацию конструкции протезов, восстановление движений после травм, а также разработку и управление мобильными роботами. Изучая структуры в 3D-гидрогелях, исследователи могут выявлять новые модели механо-свойств нервных клеток. Например, LaPlaca и др. разработали новую модель, показывающую, что деформация может играть роль в клеточных культурах (LaPlaca et al. 2005).

Нейромодуляция

Нейромодуляция направлена на лечение заболеваний или травм посредством медицинских устройств, которые усиливают или подавляют активность нервной системы, доставляя фармацевтические препараты, электрические сигналы или другие формы энергетической стимуляции для восстановления баланса в поврежденных областях мозга. Исследователи в этой области сталкиваются с задачей объединения прогресса в понимании нейронных сигналов с усовершенствованием технологий, обеспечивающих и анализирующих эти сигналы с повышенной чувствительностью, биосовместимостью и жизнеспособностью в системах обратной связи в мозге, чтобы создавать новые методы лечения и клинические применения для пациентов с различными видами повреждений нервной системы. Нейромодуляторы могут корректировать нарушения функции нервной системы, связанные с болезнью Паркинсона, дистонией, тремором, синдромом Туретта, хронической болью, обсессивно-компульсивным расстройством, тяжелой депрессией и, в перспективе, эпилепсией.

Восстановление и восстановление нервной системы

Нейроинженерия и реабилитация применяют нейронауку и инженерию для изучения функций периферической и центральной нервной системы, а также для поиска клинических решений проблем, возникающих в результате повреждения или дисфункции мозга. Инженерия, направленная на нейрорегенерацию, фокусируется на разработке устройств и материалов, способствующих росту нейронов для конкретных задач, таких как регенерация поврежденных периферических нервов, восстановление ткани спинного мозга при травмах спинного мозга и регенерация ткани сетчатки. Генная инженерия и тканевая инженерия – это области, разрабатывающие каркасы для восстановления спинного мозга, тем самым помогая при неврологических проблемах (Schmidt & Leach 2003).

Нейронные интерфейсы

Нейронные интерфейсы являются ключевым элементом для изучения нейронных систем, а также для улучшения или замены функций нейронов с помощью инженерных устройств. Инженеры сталкиваются с задачей разработки электродов, способных селективно регистрировать сигналы из связанных электронных схем для сбора информации об активности нервной системы и стимулировать определенные области нервной ткани с целью восстановления функции или чувствительности этой ткани (Cullen et al. 2011). Материалы, используемые для этих устройств, должны соответствовать механическим свойствам нервной ткани, в которую они имплантируются, и необходимо оценивать наносимый ущерб. Нейронное взаимодействие включает в себя временную регенерацию биоматериальных каркасов или использование хронических электродов и требует управления реакцией организма на инородные материалы. Микроэлектродные матрицы – это последние достижения, которые могут быть использованы для изучения нейронных сетей (Cullen & Pfister 2011). Оптические нейронные интерфейсы включают оптическую регистрацию и оптогенетику, делая определенные клетки мозга чувствительными к свету для модуляции их активности. Оптоволокно может быть имплантировано в мозг для стимуляции или подавления активности целевых нейронов с помощью света, а также для регистрации фотонной активности – показателя нейронной активности – вместо использования электродов. Двухфотонная возбудительная микроскопия позволяет изучать живые нейронные сети и процессы коммуникации между нейронами. Электроды, размещенные на коже, могут интерпретировать сигналы и управлять протезами. Эти протезы показали высокую эффективность. Функциональная электрическая стимуляция (ФЭС) – это система, направленная на восстановление двигательных функций, таких как стояние, ходьба и хватание. Например, с использованием вычислительной модели динамики эпилептических спайков уже доказана эффективность метода симуляции подавления приступов посредством псевдоспектрального протокола. Вычислительная модель эмулирует связи в мозге, используя данные магнитно-резонансной томографии пациента с идиопатической генерализованной эпилепсией. Метод позволил генерировать стимулы, способные уменьшить частоту приступов.

Регенерация нервной ткани

Регенерация нервной ткани, или нейрорегенерация, направлена на восстановление функции нейронов, поврежденных как при незначительных, так и при серьезных травмах, например, при травматическом повреждении головного мозга. Функциональное восстановление поврежденных нервов предполагает восстановление непрерывного пути для регенерирующих аксонов к месту иннервации. Исследователи, такие как доктор ЛаПлака из Технологического института Джорджии, работают над поиском методов лечения для восстановления и регенерации после травматического повреждения головного и спинного мозга, используя стратегии тканевой инженерии. Доктор ЛаПлака изучает методы, сочетающие нейронные стволовые клетки с каркасом на основе белка внеклеточного матрикса для минимально инвазивной доставки в неправильной формы дефекты, образующиеся после травматического воздействия. Изучая нейронные стволовые клетки in vitro и исследуя альтернативные источники клеток, разрабатывая новые биополимеры для использования в качестве каркаса и изучая трансплантацию клеточных или тканеинженерных конструкций in vivo на моделях травматического повреждения головного и спинного мозга, лаборатория доктора ЛаПлаки стремится определить оптимальные стратегии регенерации нервов после травмы.

Современные подходы к клиническому лечению

Хирургическое сшивание поврежденных концов нерва может восстановить небольшие дефекты с использованием аутологичных нервных трансплантатов. При более обширных повреждениях может быть использован аутологичный нервный трансплантат, взятый из другого участка тела, однако эта процедура занимает много времени, является дорогостоящей и требует двух хирургических вмешательств (Schmidt & Leach 2003). Клиническое лечение повреждений центральной нервной системы (ЦНС) ограничено и в основном направлено на уменьшение вторичного повреждения, вызванного костными фрагментами в области травмы или воспаления. После спадения отека в области повреждения пациенты проходят реабилитацию, чтобы сохранившиеся нервы могли быть обучены компенсировать утраченную функцию поврежденных нервов. В настоящее время не существует методов восстановления функции нервов ЦНС после их повреждения (Schmidt & Leach 2003).

Инженерные стратегии ремонта

Инженерные стратегии восстановления спинного мозга направлены на создание благоприятной среды для регенерации нервной ткани. На данный момент клинически возможно восстановление только периферических нервов ПНС, однако успехи в исследованиях генетических технологий и биоматериалов демонстрируют потенциал для регенерации нервов спинного мозга в подходящих условиях.

Присадки

Преимущества аутологичных тканевых трансплантатов заключаются в том, что они получены из натуральных материалов с высокой вероятностью биосовместимости, обеспечивая структурную поддержку нервов и стимулируя адгезию и миграцию клеток (Schmidt & Leach 2003). Неаутологичные ткани, ацеллюлярные трансплантаты и материалы на основе внеклеточного матрикса – все это варианты, которые также могут служить идеальным каркасом для регенерации нервов. Некоторые из них происходят из аллогенных или ксеногенных тканей, требующих применения иммуносупрессоров, в то время как другие включают подслизистую оболочку тонкой кишки и трансплантаты амниотической ткани (Schmidt & Leach 2003). Синтетические материалы привлекательны тем, что их физические и химические свойства обычно можно контролировать. Однако проблемой, остающейся при использовании синтетических материалов, является биосовместимость (Schmidt & Leach 2003). Конструкции на основе метилцеллюлозы показали себя как биосовместичный вариант для этих целей (Tate et al. 2001). AxoGen использует клеточный трансплантат AVANCE для имитации человеческого нерва. Показано, что он обеспечивает значимое восстановление у 87% пациентов с повреждениями периферических нервов.

Нервные каналы

Нервные каналы-направляющие, нервные кондуиты – это инновационные стратегии, применяемые при крупных дефектах, которые обеспечивают проводящий канал для растущих аксонов, направляя их рост и снижая ингибирование роста, вызванное рубцовой тканью. Нервные каналы-направляющие должны легко формироваться в кондуит с заданными размерами, поддаваться стерилизации, быть устойчивыми к разрывам, а также удобными в обращении и сшивании (Schmidt & Leach 2003). В идеале они должны со временем рассасываться по мере регенерации нерва, быть эластичными, полупроницаемыми, сохранять форму и иметь гладкую внутреннюю поверхность, имитирующую структуру реального нерва (Schmidt & Leach 2003).

Биомолекулярные методы лечения

Для стимуляции регенерации нервов необходимы высококонтролируемые системы доставки. Нейротрофические факторы могут влиять на развитие, выживание, рост и ветвление нервных клеток. Нейротрофины включают фактор роста нервов (NGF), нейротрофический фактор, полученный из мозга (BDNF), нейротрофин-3 (NT-3) и нейротрофин-4/5 (NT-4/5). Другими факторами являются цилиарный нейротрофический фактор (CNTF), фактор роста, полученный из глиальных клеток (GDNF), и кислый и основной фактор роста фибробластов (aFGF, bFGF), которые способствуют широкому спектру нервных реакций. (Schmidt & Leach 2003) Фибронектин также показал способность поддерживать регенерацию нервов после черепно-мозговой травмы у крыс (Tate et al. 2002). Другие терапевтические подходы направлены на регенерацию нервов путем повышения экспрессии генов, связанных с регенерацией (RAG), нейронных компонентов цитоскелета и антиапоптотических факторов. К RAG относятся GAP-43 и Cap-23, молекулы адгезии, такие как семейство L1, NCAM и N-кадхерин (Schmidt & Leach 2003). Существует также потенциал для блокирования ингибирующих биомолекул в ЦНС, возникающих из-за глиального рубца. В настоящее время изучаются методы лечения с использованием хондроитиназы ABC и блокирование NgR и ADP-рибозы (Schmidt & Leach 2003).

Методы доставки

Устройства доставки должны быть биосовместимыми и стабильными in vivo. Примеры включают осмотические насосы, силиконовые резервуары, полимерные матрицы и микросферы. Методы генной терапии также изучались для обеспечения долгосрочной продукции факторов роста и могут быть реализованы с использованием вирусных или невирусных векторов, таких как липоплексы. Клетки также эффективно доставляют компоненты внеклеточного матрикса, нейротрофические факторы и молекулы клеточной адгезии. Обонятельные клетки-оболочки (ОЭК) и стволовые клетки, а также генетически модифицированные клетки использовались в качестве трансплантатов для поддержки регенерации нервов (LaPlaca et al. 2005, Schmidt & Leach 2003, Tate et al. 2002).

Передовые методы лечения

Передовые методы терапии сочетают в себе сложные системы наведения и множественные стимулы, направленные на внутренние структуры, имитирующие нервную архитектуру, содержащую внутренние матрицы продольно ориентированных волокон или каналов. Для создания этих структур могут быть использованы различные технологии: выравнивание магнитных полимерных волокон, литье под давлением, фазовое разделение, твердотельная аддитивная технология и полимерная струйная печать (Schmidt & Leach 2003).

Нейронное усиление

Увеличение возможностей человеческой нервной системы, или улучшение когнитивных и физических функций человека с помощью инженерных методов, – еще одно возможное применение нейроинженерии. Глубокая стимуляция мозга уже продемонстрировала способность улучшать воспроизведение памяти, о чем сообщают пациенты, проходящие лечение неврологических расстройств с использованием этой методики. Предполагается, что методы стимуляции мозга могут формировать эмоции и личностные качества, а также усиливать мотивацию, снижать сдерживающие факторы и другие характеристики по желанию человека. Этические вопросы, связанные с подобным улучшением человека, представляют собой новый круг проблем, с которыми нейроинженерам предстоит разбираться по мере развития этих исследований.