Куртиус қайта құруы: химиялық реакция және механизмдері
Curtius rearrangement
Куртиус реакциясы: ацил азидтердің ыдырауы, изоцианаттардың түзілуі, және одан амин, карбамат, немесе мочевина туындыларын алу жолдары. Химиялық реакция.
Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Химиялық реакция
Chemical reaction
Куртиус қайта құрылуы (немесе Куртиус реакциясы немесе Куртиус ыдырауы), алғаш рет 1885 жылы Теодор Куртиус анықтаған, азот газын бөліп шығарып, ацил азидтің изоцианатқа термиялық ыдырауы болып табылады. Изоцианат содан кейін су, спирттер және аминдер сияқты түрлі нуклеофилдердің шабуылына ұшырайды, нәтижесінде біріншілік амин, карбамат немесе мочевина туындысы алынады. Бірнеше шолулар жарияланған.
The Curtius rearrangement (or Curtius reaction or Curtius degradation), first defined by Theodor Curtius in 1885, is the thermal decomposition of an acyl azide to an isocyanate with loss of nitrogen gas. The isocyanate then undergoes attack by a variety of nucleophiles such as water, alcohols and amines, to yield a primary amine, carbamate or urea derivative respectively. Several reviews have been published.
Ацил азидті дайындау
Ацил азиді әдетте қышқыл хлоридтері немесе ангидридтері натрий азидімен немесе триметилсилил азидімен реакцияласу арқылы жасалады. Ацил азидтері ацилгидразиндерді азот қышқылымен өңдеу нәтижесінде де алынады. Балама ретінде, ацил азиді карбон қышқылының дифенилфосфорил азидімен (DPPA) тікелей реакциясынан да түзілуі мүмкін.
The acyl azide is usually made from the reaction of acid chlorides or anhydrides with sodium azide or trimethylsilyl azide. Acyl azides are also obtained from treating acylhydrazines with nitrous acid. Alternatively, the acyl azide can be formed by the direct reaction of a carboxylic acid with diphenylphosphoryl azide (DPPA).
Реакция механизмі
Куртиус қайта реттелуі екі сатылы процесс деп есептелді, азот газының жоғалуы ацил нитреннің түзілуіне алып келеді, одан кейін R тобының орын ауыстыруы изоцианатты құрайды. Алайда, жақындағы зерттеулер термиялық ыдыраудың біріккен процесс екенін көрсетті, екі қадам да бір уақытта жүзеге асады, себебі реакцияда нитрен енгізу немесе қосылудың қосалқы өнімдері байқалған жоқ немесе бөлініп алынбады. Термодинамикалық есептеулер де біріккен механизмді қолдайды. Орын ауыстыру R тобындағы конфигурацияны толық сақтап жүзеге асады. R тобының орын ауыстыруға бейімділігі шамамен үшіншілік > екіншілік ~ арилдік > біріншілік болып келеді. Содан кейін түзілген изоцианат гидролизденіп бастапқы аминге айналады, немесе спирттер мен аминдермен нуклеофильдік шабуылға түсіп, сәйкесінше карбаматтар мен мочевина туындыларын құрайды.
It was believed that the Curtius rearrangement was a two step processes, with the loss of nitrogen gas forming an acyl nitrene, followed by migration of the R group to give the isocyanate. However, recent research has indicated that the thermal decomposition is a concerted process, with both steps happening together, due to the absence of any nitrene insertion or addition byproducts observed or isolated in the reaction. Thermodynamic calculations also support a concerted mechanism. The migration occurs with full retention of configuration at the R group. The migratory aptitude of the R group is roughly tertiary > secondary ~ aryl > primary. The isocyanate formed can then be hydrolyzed to give a primary amine, or undergo nucleophilic attack with alcohols and amines to form carbamates and urea derivatives respectively.
Өзгерістер
Зерттеулер Куртиус қайта орналасуы Брёнстед және Льюис қышқылдарымен катализделетінін көрсетті, тиісінше, ацил оттегі атомын протондыу арқылы немесе координациялану арқылы. Мысалы, Фар және Нейман борон трифториді немесе борон трихлориді катализаторын қолдану қайта орналасу үшін қажетті ыдырау температурасын шамамен 100 °C-қа төмендетеді және изоцианаттың түзілуін едәуір арттырады екенін көрсетті.
Research has shown that the Curtius rearrangement is catalyzed by both Brønsted and Lewis acids, via the protonation of, or coordination to the acyl oxygen atom respectively. For example, Fahr and Neumann have shown that the use of boron trifluoride or boron trichloride catalyst reduces the decomposition temperature needed for rearrangement by about 100 °C, and increases the yield of the isocyanate significantly.
Фотохимиялық қайта реттеу
Ацил азидінің фотохимиялық ыдырауы да мүмкін. Дегенмен, фотохимиялық қайта құрылым келісімді емес, керісінше, әлсіз N–N байланысының үзілуінен және азот газының бөлінуінен пайда болатын нитрен аралық арқылы жүзеге асады. Өте реактивті нитрен нитрен енгізу және қосылу сияқты әртүрлі нитрен реакцияларына түсуі мүмкін, нәтижесінде қажетсіз қосалқы өнімдер пайда болады. Төмендегі мысалда, нитрен аралық циклогексан еріткіштің C–H байланыстарының біріне еніп, N-циклогексилбензамидті қосалқы өнім ретінде түзетін болады.
Photochemical decomposition of the acyl azide is also possible. However, photochemical rearrangement is not concerted and instead occurs by a nitrene intermediate, formed by the cleavage of the weak N–N bond and the loss of nitrogen gas. The highly reactive nitrene can undergo a variety of nitrene reactions, such as nitrene insertion and addition, giving unwanted side products. In the example below, the nitrene intermediate inserts into one of the C–H bonds of the cyclohexane solvent to form N cyclohexylbenzamide as a side product.
Дарапский деградациясы
Дарапский деградациясы немесе Дарапский синтезі деп аталатын бір түрінде, α-цианоэстердің аминқышқылына айналу процесінің бір қадамы ретінде Куртиус қайта орналасуы жүзеге асады. Гидразин эфирді ацилгидразинге түрлендіреді, ал ацил азидін алу үшін азот қышқылымен әрекеттеседі. Азидті этанолда қыздырғанда Кёртиус қайта орналасуы арқылы этил карбамат түзіледі. Қышқыл гидролизі карбаматтан аминды және нитрилден карбон қышқылын бірдей уақытта шығарып, нәтижесінде аминқышқыл алынады.
In one variation called the Darapsky degradation, or Darapsky synthesis, a Curtius rearrangement takes place as one of the steps in the conversion of an α cyanoester to an amino acid. Hydrazine is used to convert the ester to an acylhydrazine, which is reacted with nitrous acid to give the acyl azide. Heating the azide in ethanol yields the ethyl carbamate via the Curtius rearrangement. Acid hydrolysis yields the amine from the carbamate and the carboxylic acid from the nitrile simultaneously, giving the product amino acid.
Харгер реакциясы
Фосфиндік азидтің Кёртиус сияқты фотохимиялық көшірілуі және қайта құрылуы метафосфонимидатты жасайды, бұл Харгер реакциясы деп те аталады (Лестер университетінің докторы Мартин Харгердің құрметіне аталған). Содан кейін, төмендегі мысалда көрсетілгендей, метанолмен гидролиздену нәтижесінде фосфонамидат алынады. Кёртиус қайта құрылуынан өзгеше, фосфиндік азидте көшірілуге болатын R топтарын таңдау мүмкіндігі бар. Харгер алкил топтарының арил топтарына қарағанда көбірек көшірілетінін анықтады, және бұл басымдық метил < біріншілік < екіншілік < үшіншілік ретімен артады. Бұл, әдетте, стериктік және конформациялық факторларға байланысты, себебі R тобының көлемі артқан сайын, фенилдің көшірілуі үшін конформация бұрынғыдан да қолайсыз болады.
The photochemical Curtius like migration and rearrangement of a phosphinic azide forms a metaphosphonimidate in what is also known as the Harger reaction (named after Dr Martin Harger from University of Leicester). This is followed by hydrolysis, in the example below with methanol, to give a phosphonamidate. Unlike the Curtius rearrangement, there is a choice of R groups on the phosphinic azide which can migrate. Harger has found that the alkyl groups migrate preferentially to aryl groups, and this preference increases in the order methyl < primary < secondary < tertiary. This is probably due to steric and conformational factors, as the bulkier the R group, the less favorable the conformation for phenyl migration.
Синтетикалық қолдану
Куртиус қайта орналасуы функционалдық топтардың кең ауқымына төзімді және зор синтетикалық мүмкіндіктерге ие, себебі изоцианатқа шабуыл жасайтын нуклеофилдің таңдалуына байланысты көптеген әртүрлі топтарды енгізуге болады. Мысалы, терт-бутанол қатысуымен жүргізілгенде, реакция органикалық синтезде қолданылатын пайдалы аралық заттар – Boc қорғалған аминдерді жасайды. Сол сияқты, Куртиус реакциясы бензил спиртінің қатысуымен орындалғанда, Cbz қорғалған аминдер түзіледі.
The Curtius rearrangement is tolerant of a large variety of functional groups, and has significant synthetic utility, as many different groups can be incorporated depending on the choice of nucleophile used to attack the isocyanate. For example, when carried out in the presence of tert butanol, the reaction generates Boc protected amines, useful intermediates in organic synthesis. Likewise, when the Curtius reaction is performed in the presence of benzyl alcohol, Cbz protected amines are formed.
Триквинацен
Р. Б. Вудворд және авторлар тобы 1964 жылы полихинан трихинаценін толық синтездеу кезінде Куртиус қайта реттеуін бір қадам ретінде қолданды. Аралық өнімдегі (1) эстердің гидролизінен кейін, (2) -дегі карбон қышқылдық топтары 84% өнімділікпен метил карбамат топтарына (3) айналдырылды. Содан кейін қосымша қадамдар трихинаценді (4) берді.
R. B. Woodward et al. used the Curtius rearrangement as one of the steps in the total synthesis of the polyquinane triquinacene in 1964. Following hydrolysis of the ester in the intermediate (1), a Curtius rearrangement was effected to convert the carboxylic acid groups in (2) to the methyl carbamate groups (3) with 84% yield. Further steps then gave triquinacene (4).
Озельтамивир
Озельтамивир, сондай-ақ Тамифлю деп аталатын вирусқа қарсы препаратты синтездеу барысында Ишикава және авторлар тобы мақсатты молекуладағы ацил азидті амид тобына түрлендірудің маңызды қадамдарының бірінде Куртиус қайта орналасуын қолданды. Осы жағдайда, қайта орналасу нәтижесінде түзілген изоцианат карбон қышқылымен әрекеттесіп амидті құрайды. Келесі реакциялардың бәрі бір реакциялық ыдыста орындалып, жалпы өнімділігі 57% болатын түпкілікті өнім алынды. Авторлардың айтуынша, Куртиус реакциясының маңызды артықшылығы – оны бөлме температурасында жүргізуге болады, бұл қыздырудан туындайтын қауіпті азайтады. Аталған схема жалпы алғанда өте тиімді болды, құс тұмауын емдеуге қолданылатын маңызды және құнды препаратты шығару үшін тек үш "бір ыдыста" операциясы қажет болды.
In their synthesis of the antiviral drug oseltamivir, also known as Tamiflu, Ishikawa et al. used the Curtius rearrangement in one of the key steps in converting the acyl azide to the amide group in the target molecule. In this case, the isocyanate formed by the rearrangement is attacked by a carboxylic acid to form the amide. Subsequent reactions could all be carried out in the same reaction vessel to give the final product with 57% overall yield. An important benefit of the Curtius reaction highlighted by the authors was that it could be carried out at room temperature, minimizing the hazard from heating. The scheme overall was highly efficient, requiring only three “one pot” operations to produce this important and valuable drug used for the treatment of avian influenza.
Диеводиамин
Диеводиамин – дәстүрлі қытай медицинасында кеңінен қолданылатын Euodia ruticarpa өсімдігінен алынған табиғи зат. Unsworth және авторлардың диеводиаминнің қорғау тобынсыз толық синтезі синтездің алғашқы қадамында бор трифторидімен катализделген Куртиус қайта құрылымдалуын пайдаланады. Белсенді изоцианат индол сақинасымен электрофильді ароматтық алмасу реакциясына түсіп, 94% түсіммен амид береді, ал келесі қадамдар диеводаминге айналады.
Dievodiamine is a natural product from the plant Euodia ruticarpa, which is widely used in traditional Chinese medicine. Unsworth et al.’s protecting group free total synthesis of dievodiamine utilizes the Curtius rearrangement in the first step of the synthesis, catalyzed by boron trifluoride. The activated isocyanate then quickly reacts with the indole ring in an electrophilic aromatic substitution reaction to give the amide in 94% yield, and subsequent steps give dievodamine.