Введение
Химическая реакция
Перегруппировка Курция (или реакция Курция, или деградация Курция), впервые описанная Теодором Курцием в 1885 году, представляет собой термическое разложение ацилазида с образованием изоцианата и выделением азота. Затем изоцианат подвергается атаке различными нуклеофилами, такими как вода, спирты и амины, с образованием соответственно первичного амина, карбамата или производного мочевины. Опубликовано несколько обзоров.
Препарат ацилазида
Ацил азид обычно получают в результате реакции хлорангидридов или ангидридов кислот с азидом натрия или триметилсилилазидом. Ацил азиды также получают обработкой ацилгидразинов азотистой кислотой. В качестве альтернативы, ацил азид можно получить при прямой реакции карбоновой кислоты с дифенилфосфорилазидом (DPPA).
Механизм реакции
Считалось, что перегруппировка Курция протекает в два этапа: потеря азота с образованием ацилнитрена, за которым следует миграция R-группы с образованием изоцианата. Однако, недавние исследования показали, что термическое разложение является согласованным процессом, в котором оба этапа происходят одновременно, поскольку не обнаружено и не выделено побочных продуктов, связанных с внедрением или присоединением нитрена. Термодинамические расчеты также подтверждают согласованный механизм. Миграция происходит с полным сохранением конфигурации R-группы. Миграционная способность R-группы в порядке убывания: третичная > вторичная ~ арильная > первичная. Образовавшийся изоцианат может быть гидролизован до первичного амина или подвергаться нуклеофильной атаке спиртами и аминами с образованием карбаматов и производных мочевины соответственно.
Модификации
Исследования показали, что перегруппировка Курция катализируется как кислотами Брёнстеда, так и кислотами Льюиса, посредством протонирования или координации с атомом кислорода ацильной группы соответственно. Например, Фар и Нейман показали, что использование катализатора – трифторида бора или трихлорида бора – снижает температуру разложения, необходимую для перегруппировки, примерно на 100 °C и значительно повышает выход изоцианата.
Фотохимическое перестройка
Фотохимическое разложение ацилазида также возможно. Однако фотохимическая перегруппировка не согласована и протекает не напрямую, а через нитреновое промежуточное соединение, образующееся при разрыве слабой связи N–N и выделении азота. Высокореактивный нитрен может вступать в различные реакции нитренов, такие как внедрение и присоединение, приводя к образованию нежелательных побочных продуктов. В приведенном ниже примере нитреновое промежуточное соединение внедряется в одну из C–H связей циклогексанового растворителя, образуя N-циклогексилбензамид как побочный продукт.
Деградация Дарапского
В одном из вариантов, называемом деградацией Дарапского или синтезом Дарапского, перегруппировка Курция протекает как один из этапов превращения α-цианоэстера в аминокислоту. Гидразин используется для превращения эфира в ацилгидразин, который затем взаимодействует с азотистой кислотой с образованием ацилазида. Нагревание азида в этаноле приводит к образованию этилкарбамата посредством перегруппировки Курция. Кислотный гидролиз одновременно высвобождает амин из карбамата и карбоновую кислоту из нитрила, в результате чего получается целевая аминокислота.
Реакция Харгера
Фотохимическая миграция и перегруппировка фосфинового азида, аналогичная перегруппировке Курция, приводит к образованию метафосфонимидата в так называемой реакции Харгера (названной в честь доктора Мартина Харгера из Университета Лестера). За этим следует гидролиз, в примере ниже – с метанолом, с образованием фосфонамидата. В отличие от перегруппировки Курция, существует возможность выбора R-групп в фосфиновом азиде, которые могут мигрировать. Харгер обнаружил, что алкильные группы мигрируют предпочтительнее арильных, и эта предпочтительность возрастает в ряду: метил < первичная < вторичная < третичная. Вероятно, это связано со стерическими и конформационными факторами, так как чем больше R-группа, тем менее благоприятна конформация для миграции фенильной группы.
Синтетические применения
Перестановка Курция толерантна к широкому спектру функциональных групп и обладает значительной синтетической ценностью, поскольку в зависимости от выбранного нуклеофила для атаки на изоцианат можно ввести множество различных заместителей. Например, при проведении реакции в присутствии трет-бутанола образуются амины, защищенные Boc-группой, которые являются полезными промежуточными соединениями в органическом синтезе. Аналогично, при проведении реакции Курция в присутствии бензилового спирта формируются амины, защищенные Cbz-группой.
Триквинацен
Р. Б. Вудворд и соавторы использовали перегруппировку Курция в качестве одного из этапов полного синтеза полихинанового трихинацена в 1964 году. После гидролиза сложного эфира в промежуточном соединении (1) была проведена перегруппировка Курция для превращения карбоксильных групп в (2) в метилкарбаматные группы (3) с выходом 84%. Последующие этапы привели к трихинацену (4).
Озельтамивир
В синтезе противовирусного препарата озельтамивира, также известного как Тамифлю, Ишикава и соавторы использовали перегруппировку Курция на одном из ключевых этапов превращения ацилазида в амидную группу целевой молекулы. В данном случае, изоцианат, образовавшийся в результате перегруппировки, подвергается атаке карбоновой кислотой с образованием амида. Последующие реакции могли быть проведены в той же реакционной колбе, что позволило получить конечный продукт с общим выходом 57%. Важным преимуществом реакции Курция, отмеченным авторами, было то, что ее можно проводить при комнатной температуре, снижая риск, связанный с нагреванием. В целом, схема оказалась высокоэффективной, для получения этого важного и ценного лекарства, используемого для лечения птичьего гриппа, потребовалось всего три последовательные операции без выделения промежуточных продуктов.
Диеводиамин
Диеводиамин – это природное соединение, выделенное из растения Euodia ruticarpa, которое широко используется в традиционной китайской медицине. Полный синтез диеводиамина, разработанный Unsworth и соавторами, не требует использования защитных групп и включает перегруппировку Курция на первом этапе, катализируемую трифторидом бора. Активированный изоцианат затем быстро реагирует с индольным кольцом в реакции электрофильного ароматического замещения, образуя амид с выходом 94%, а последующие этапы приводят к диеводамину.