Введение
Образование клеточных компонентов крови
Гематопоэз ( /h//ɪ/,/m//æ//t//ə//p//ɔɪ/'/iː//s//ɪ//s//, /,/h//iː//m//ə//t//oʊ// //, /,/h//ɛ//m//ə// /, от греческого αἷμα, «кровь» и ποιεῖν «производить»; также гематопоэз в американском английском; иногда также h(a)эмопоэз) – это образование клеточных компонентов крови. Все клеточные компоненты крови происходят из гематопоэтических стволовых клеток. У здорового взрослого человека ежедневно производится примерно от десяти до ста миллиардов новых кровяных клеток для поддержания постоянного уровня в периферическом кровотоке.
Гематопоэтические стволовые клетки (ГСК)
Гематопоэтические стволовые клетки (ГСК) располагаются в мозговом веществе кости (костном мозге) и обладают уникальной способностью давать начало всем типам зрелых клеток крови и тканей. Это явление называется асимметричным делением. Другие дочерние клетки ГСК (миелоидные и лимфоидные клетки-предшественники) могут следовать любым другим путям дифференцировки, ведущим к образованию одного или нескольких специфических типов клеток крови, но не способны к самообновлению. Пуль прогенеторных клеток неоднороден и может быть разделен на две группы: ГСК с долгосрочным самообновлением и ГСК с временным самообновлением, также называемые краткосрочными. Это один из важнейших жизненно важных процессов в организме.
Типы клеток
Все клетки крови делятся на три ростка. Красные кровяные клетки, также называемые эритроцитами, переносят кислород. Эритроциты функциональны и высвобождаются в кровь. Количество ретикулоцитов, являющихся незрелыми красными кровяными клетками, позволяет оценить скорость эритропоэза. Лимфоциты – основа адаптивной иммунной системы. Они происходят из общих лимфоидных предшественников. Лимфоидный росток состоит из Т-клеток, В-клеток и естественных киллеров. Этот процесс называется лимфопоэзом. Клетки миелоидного ростка, включающие гранулоциты, мегакариоциты, моноциты и макрофаги, происходят из общих миелоидных предшественников и участвуют в различных процессах, таких как врожденный иммунитет и свертывание крови. Этот процесс называется миелопоэзом. Гранулопоэз (или гранулоцитопоэз) – это гематопоэз гранулоцитов, за исключением тучных клеток, которые являются гранулоцитами, но созревают вне костного мозга. Тромбопоэз – это гематопоэз тромбоцитов.
Местоположение
При развитии эмбрионов образование крови происходит в скоплениях клеток крови в желточном мешке, называемых кровяными островками. По мере прогрессирования развития образование крови происходит в селезенке, печени и лимфатических узлах. Когда развивается костный мозг, он в конечном итоге берет на себя функцию формирования большинства клеток крови для всего организма.
Вне медулярных
В некоторых случаях печень, тимус и селезенка могут возобновить свою гематопоэтическую функцию при необходимости. Это называется экстрамедуллярным гематопоэзом. Это может привести к значительному увеличению размеров этих органов. В период внутриутробного развития, поскольку кости и, следовательно, костный мозг развиваются позже, печень выполняет функцию основного гематопоэтического органа. Поэтому печень увеличена в период развития. Экстрамедуллярный гематопоэз и миелопоэз могут обеспечивать лейкоциты при сердечно-сосудистых заболеваниях и воспалении у взрослых. Спленические макрофаги и молекулы адгезии могут участвовать в регуляции генерации внемедуллярных миелоидных клеток при сердечно-сосудистых заболеваниях.
Срок созревания
По мере созревания стволовой клетки происходят изменения в экспрессии генов, которые ограничивают спектр клеток, в которые она может превратиться, и приближают её к определенному типу клеток (клеточная дифференцировка). Эти изменения часто можно отследить, наблюдая за присутствием белков на поверхности клетки. С каждым последующим изменением клетка приближается к конечному типу клеток и всё больше теряет способность стать другим типом клеток.
Определение судьбы клеток
Были предложены две модели гематопоэза: детерминизм и стохастическая теория. Для стволовых клеток и других недифференцированных клеток крови в костном мозге их судьба обычно объясняется детерминистической теорией гематопоэза, согласно которой факторы, стимулирующие колонии, и другие факторы гематопоэтической микросреды определяют, по какому пути клеточной дифференциации пойдут клетки. Однако было показано, что при культивировании эта субпопуляция восстанавливает исходную популяцию клеток, что подтверждает теорию о том, что это стохастический, обратимый процесс. Другим уровнем, на котором стохастичность может играть важную роль, являются процессы апоптоза и самообновления. В этом случае гематопоэтическая микросреда способствует выживанию одних клеток и апоптозу других.
Факторы роста
У здоровых людей выработка красных и белых кровяных телец регулируется с высокой точностью, а выработка лейкоцитов быстро увеличивается при инфекции. Пролиферация и самообновление этих клеток зависят от факторов роста. Одним из ключевых факторов самообновления и развития гематопоэтических клеток является фактор стволовых клеток (SCF), который связывается с рецептором c-kit на ГСК. Отсутствие SCF летально. Существуют и другие важные гликопротеиновые факторы роста, регулирующие пролиферацию и созревание, такие как интерлейкины IL-2, IL-3, IL-6, IL-7. Другие факторы, называемые колониестимулирующими факторами (CSF), специфически стимулируют продукцию клеток-предшественников. Три CSF – это гранулоцитарно-макрофагальный CSF (GM-CSF), гранулоцитарный CSF (G-CSF) и макрофагальный CSF (M-CSF). Они стимулируют гранулоцитопоэз и действуют как на клетки-предшественники, так и на клетки конечного продукта. Эритропоэтин необходим для превращения миелоидного предшественника в эритроцит. С другой стороны, тромбопоэтин вызывает дифференцировку миелоидных клеток-предшественников в мегакариоциты (клетки, образующие тромбоциты).
Факторы транскрипции
Факторы роста инициируют пути передачи сигналов, которые приводят к активации факторов транскрипции. Факторы роста вызывают различные исходы в зависимости от комбинации факторов и стадии дифференцировки клетки. Например, длительная экспрессия PU.1 приводит к миелоидному коммитменту, а кратковременная индукция активности PU.1 – к формированию незрелых эозинофилов. Недавно было показано, что факторы транскрипции, такие как NF κB, могут регулироваться микроРНК (например, miR 125b) в гематопоэзе. Первым ключевым регулятором дифференцировки от HSC к мультипотентному прогенитору (MPP) является фактор транскрипции CCAAT-связывающий белок α (C/EBPα). Мутации в C/EBPα ассоциированы с острым миелоидным лейкозом. С этого момента клетки могут дифференцироваться по эритроидно-мегакариоцитарному или лимфоидно-миелоидному направлениям, имеющим общего прогенитора, называемого лимфоидным полипотентным прогенитором. Существует два основных фактора транскрипции: PU.1 для эритроидно-мегакариоцитарного направления и GATA 1, который направляет к лимфоидному полипотентному прогенитору. Другие факторы транскрипции включают Ikaros (развитие В-клеток), Gfi1 (стимулирует развитие Th2 и ингибирует Th1) или IRF8 (базофилы и тучные клетки). Важно отметить, что определенные факторы вызывают различные реакции на разных стадиях гематопоэза. Например, CEBPα в развитии нейтрофилов или PU.1 в развитии моноцитов и дендритных клеток. Следует подчеркнуть, что процессы не являются однонаправленными: дифференцированные клетки могут восстанавливать характеристики клеток-предшественников. Удивительно, но нокаутированные по гену Pax5 мыши позволили периферическим зрелым В-клеткам дедифференцироваться до ранних прогениторных клеток костного мозга. Эти данные показывают, что факторы транскрипции выступают в роли хранителей уровня дифференцировки, а не только инициаторов. Мутации в факторах транскрипции тесно связаны с раком крови, таким как острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) или острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ). Например, Ikaros известен как регулятор множества биологических процессов. Мыши без Ikaros лишены В-клеток, NK-клеток и Т-клеток. Ikaros содержит шесть доменов цинковых пальцев, четыре из которых являются консервативными доменами связывания ДНК, а два – для димеризации. Важным открытием является то, что различные цинковые пальцы участвуют в связывании с разными участками ДНК, что является причиной плейотропного эффекта Ikaros и его различной вовлеченности в развитие рака, особенно мутаций, связанных с пациентами с BCR-Abl, что является неблагоприятным прогностическим маркером.
Другие животные
У некоторых позвоночных гематопоэз может происходить в любом месте, где есть рыхлая строма соединительной ткани и медленное кровоснабжение, например, в кишечнике, селезенке или почке. В отличие от плацентарных млекопитающих, печень новорожденных сумчатых активно осуществляет гематопоэз.