Жұқпалы ауру – қықырымды жөтелге (Bordetella pertussis) себеп болатын пертуссис токсині. Гипертония, вирустық инфекциялар, аутоиммунитетте емдік әлеуеті бар.
Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Токсиндер тобы
Group of toxins
Pertussis toxin (PT) – жүкті жөтелге (коклюшқа) себеп болатын Bordetella pertussis бактериясы өндіретін АB5 типіндегі ақуыздық экзотоксин. PT тыныс жолдарында колонизацияға және инфекцияның дамуына қатысады. Зерттеулер PT-нің гипертония, вирустық инфекциялар және аутоиммундық аурулар сияқты көптеген кең таралған адам ауруларын емдеуде терапиялық әлеуеті бар екенін көрсетеді.
Pertussis toxin (PT) is a protein based AB5 type exotoxin produced by the bacterium Bordetella pertussis, which causes whooping cough. PT is involved in the colonization of the respiratory tract and the establishment of infection. Research suggests PT may have a therapeutic role in treating a number of common human ailments, including hypertension, viral infection, and autoimmunity.
Тарих
ПТ-ның коклюш патогенезіндегі орталық рөлі анық, бірақ бұл 1980-жылдардың басында ғана анықталды. Коклюштің пайда болуы басқа эпидемиялық жұқпалы аурулармен салыстырғанда салыстырмалы түрде жаңа құбылыс. Коклюш немесе ұсық жөтелдің ең ерте кездесуі 1414 жылы Парижде болған жарылыс туралы мәліметтерде кездеседі. Бұл 1640 жылы Моултонның «Денсаулықтың айнасы» еңбегінде жарияланды. 1578 жылы Парижде тағы бір коклюш эпидемиясы болды, оны замандас Гиллом де Байю сипаттады. Коклюш 18-шы ғасырдың ортасына қарай бүкіл Еуропаға кеңінен танымал болды. Жюль Борде және Октав Генгу 1900 жылы 6 айлық нәрестеде ұсық жөтелмен ауырған кездегі қақырыдан жаңа «овоидті бацилла» табылғанын сипаттады. Сонымен қатар, олар 1906 жылы Брюссельдегі Пастер институтында Bordetella pertussis-ті алғаш рет өсірді. Bordetella түрлерінің арасындағы бір айырмашылық – B. pertussis ПТ-ны өндіреді, ал басқа түрлер өндірмейді. Bordetella parapertussis B. pertussis-ке ең көп ұқсас, сондықтан коклюштің ерекше белгілерін тудыруда ПТ-ның рөлін анықтау үшін зерттеулерде қолданылды. Тышқандарға жасалған зерттеулер B. pertussis жұқтырған тышқандарда ұсық жөтелге тән пароксизмалық жөтелдің дамуын көрсетті. B. parapertussis немесе B. pertussis-тің ПТ жетіспейтін мутантымен жұқтырған тышқандарда бұл симптом байқалған жоқ; екі штаммның ешқайсысы ПТ-ны өндірген жоқ.
PT clearly plays a central role in the pathogenesis of pertussis although this was discovered only in the early 1980s. The appearance of pertussis is quite recent, compared with other epidemic infectious diseases. The earliest mention of pertussis, or whooping cough, is of an outbreak in Paris in 1414. This was published in Moulton's The Mirror of Health, in 1640. Another epidemic of pertussis took place in Paris in 1578 and was described by a contemporary observer, Guillaume de Baillou. Pertussis was well known throughout Europe by the middle of the 18th century. Jules Bordet and Octave Gengou described in 1900 the finding of a new “ovoid bacillus” in the sputum of a 6 month old infant with whooping cough. They were also the first to cultivate Bordetella pertussis at the Pasteur Institute in Brussels in 1906. One difference between the different species of Bordetella is that B. pertussis produces PT and the other species do not. Bordetella parapertussis shows the most similarity to B. pertussis and was therefore used for research determining the role of PT in causing the typical symptoms of whooping cough. Rat studies showed the development of paroxysmal coughing, a characteristic for whooping cough, occurred in rats infected with B. pertussis. Rats infected with B. parapertussis or a PT deficient mutant of B. pertussis did not show this symptom; neither of these two strains produced PT.
Құрылымы
Бактериялық экзотоксиндердің үлкен тобы "А/В токсиндері" деп аталады, себебі олар екі субүніттен тұрады. "А" субүніті ферменттік активтілікке ие, ал мембранаға байланысқан "В" тасымалдау субүнітінің конформациялық өзгеруінен кейін қабылдаушы жасушаға беріледі. Субүніттер АВ құрылымында орналасқан: А компоненті ферменттік белсенді және S1 субүнітінен құралған, ал В компоненті рецепторға байланысатын бөлік болып табылады және S2–S5 субүніттерінен тұрады.
A large group of bacterial exotoxins are referred to as "A/B toxins", in essence because they are formed from two subunits. The "A" subunit possesses enzyme activity, and is transferred to the host cell following a conformational change in the membrane bound transport "B" subunit. The subunits are arranged in A B structure: the A component is enzymatically active and is formed from the S1 subunit, while the B component is the receptor binding portion and is made up of subunits S2–S5.
Патогенездің механизмі
ПТ B. pertussis-тен белсенді емес түрінде бөлінеді. PT жасуша мембранасының рецепторына байланысқаннан кейін эндосомаға сіңіріледі, одан кейін ретроградты тасымалдау арқылы trans Golgi желісіне және эндоплазмалық ретикулумға жеткізіледі. Бұл тасымалдау барысында, белгілі бір сәтте А-кішібірлігі (немесе протомер) глютатион мен АТФ әсерінен белсендірілуі мүмкін. PT гетеротримерлік G ақуызының αi-кішібірліктерін АДФ рибосиллауын катализдейді. Бұл G ақуыздарының жасуша мембранасындағы G ақуызымен байланысқан рецепторлармен өзара әрекеттесуіне кедергі келтіріп, жасушаішілік коммуникацияны бұзады. Gi суббұйымдары GDP-ге байланысқан, белсенді емес күйде қалады, сондықтан аденолатциклаза активтілігін тежемейді, нәтижесінде cAMP-тің жасушалық концентрациясы артады. Жасушаішілік cAMP-тің артуы қалыпты биологиялық сигнализацияға әсер етеді. Токсин бірнеше жүйелік әсерлерге алып келеді, оның ішінде инсулиннің артуына және гипогликемияға. Пароксизмалық жөтелге кекіруші токсиннің әсері себеп бола ма, әзірге белгісіз. Осы ерекше механизмнің нәтижесінде PT сигнал транскрипциясын зерттеуде GTP байланысқан ақуыздарды АДФ рибосилдауға арналған биохимиялық құрал ретінде кеңінен қолданылады. Хемокиндер – инфекцияланған жасушалар өндіретін сигнализациялық молекулалар, олар нейтрофильдер мен макрофагтарды тартады. Нейтрофильдердің хемотаксисінің бұзылуы G ақуызымен байланысқан хемокин рецепторларын Gi ақуыздарының АДФ рибосиляциясы арқылы тежеу нәтижесінде туындауы мүмкін. Бұзылған сигнализация жолдарының салдарынан хемокиндердің синтезі бұзылады. Бұл инфекцияланған жасушаның оларды өндіруіне кедергі келтіріп, нейтрофильдердің жиналуын тежейді. Қалыпты жағдайда альвеолярлық макрофагтар және басқа да өкпе жасушалары әртүрлі хемокиндерді өндіреді. PT кератиноциттерден туындаған хемокиннің, макрофагтардың қабыну протеині 2 және LPS-индукцияланған CXC хемокинінің ерте транскрипциясын тежейтіні анықталды. B. pertussis-тің маңызды вируленттілік факторы болып табылатын PT, өткірлігін арттыру арқылы қан-ми тосқауылдарын кесіп өте алады. Нәтижесінде PT ауыр неврологиялық асқынуларға әкелуі мүмкін; алайда, жақында Pertussis токсинінің медициналық қолданысы реттеуші T жасушаларының дамуын ынталандыратыны және көп склероз сияқты орталық нерв жүйесінің аутоиммундық ауруларының алдын алуға көмектесетіні анықталды.
PT is released from B. pertussis in an inactive form. Following PT binding to a cell membrane receptor, it is taken up in an endosome, after which it undergoes retrograde transport to the trans Golgi network and endoplasmic reticulum. At some point during this transport, the A subunit (or protomer) becomes activated, perhaps through the action of glutathione and ATP. PT catalyzes the ADP ribosylation of the αi subunits of the heterotrimeric G protein. This prevents the G proteins from interacting with G protein coupled receptors on the cell membrane, thus interfering with intracellular communication. The Gi subunits remain locked in their GDP bound, inactive state, thus unable to inhibit adenylate cyclase activity, leading to increased cellular concentrations of cAMP. Increased intracellular cAMP affects normal biological signaling. The toxin causes several systemic effects, among which is an increased release of insulin, causing hypoglycemia. Whether the effects of pertussis toxin are responsible for the paroxysmal cough remains unknown. As a result of this unique mechanism, PT has also become widely used as a biochemical tool to ADP ribosylate GTP binding proteins in the study of signal transduction. Chemokines are signalling molecules produced by infected cells and attract neutrophils and macrophages. Neutrophil chemotaxis is thought to be disrupted by inhibiting G protein coupled chemokine receptors by the ADP ribosylation of Gi proteins. Because of the disrupted signalling pathways, synthesis of chemokines will be affected. This will prevent the infected cell from producing them and thereby inhibiting recruitment of neutrophils. Under normal circumstances, alveolar macrophages and other lung cells produce a variety of chemokines. PT has been found to inhibit the early transcription of keratinocyte derived chemokine, macrophage inflammatory protein 2 and LPS induced CXC chemokine. PT, a decisive virulence determinant of B. pertussis, is able to cross the blood–brain barrier by increasing its permeability. As a result, PT can cause severe neurological complications; however, recently it has been found that the medicinal usage of Pertussis toxin can promote the development of regulatory T cells and prevent central nervous system autoimmune disease, such as multiple sclerosis.
Метаболизм
PT эндоплазмалық торда (ER) екі бөлікке бөлінетіні белгілі: ферментативті белсенді А (S1) және жасушаға байланысатын B (B) кіші бірлігі. Екі кіші бірлік протеолитикалық кесу арқылы бөлінеді. B суббұрынты 26S протеазомамен убиквитинге тәуелді түрде ыдырайды. Алайда, А кіші бірлігінде убиквитинге тәуелді ыдырау үшін қажетті лизин қалдықтары жоқ. Сондықтан PT А кіші бірлігі көптеген басқа белоктар сияқты метаболизмге ұшырамайды. PT жылу тұрақты және протеазаға төзімді, бірақ A және B бөлінгеннен кейін бұл қасиеттер өзгереді. B-бөлімше 60°C-қа дейінгі температурада жылу тұрақтылығын сақтайды, бірақ ол ақуыздың ыдырауына бейім. PT А кіші бірлігі керісінше, убиквитинге тәуелді ыдырауға аз бейім, бірақ 37°C температурада тұрақсыз. Бұл ER-дегі белоктың жазылуын (unfolding) жеңілдетеді және жасушаны А-бөлімшесін цитозолға тасымалдауға итермелейді, онда әдетте жазылған белоктар ыдырау үшін белгіленеді. Осылайша, жазылған конформация цитозолға PT A-ның ERAD арқылы транслокациясын ынталандырады. Цитозолға кірген соң ол NAD-мен байланысып, тұрақты, бүктелген белокты қайта құра алады. PT А кіші бірлігінің әлсіз тұсы – оның жылуға төзімсіздігі. Әдеттегідей, бүктелген және жазылған күйлер арасында тепе-теңдік бар. Белок жазылған кезде, ол 20S протеазомамен ыдырайды, ол тек жазылмаған белоктарды ғана ыдырата алады. Бұл токсиннің өндірісінің артуына және вируленттіліктің жоғарылауына алып келеді. Мұндай таралу бірнеше елде тіркелді және кейде, бірақ әрқашан емес, 20-шы ғасырдың соңында коклюштің қайта өршуімен байланысты. ptxP3 таралуы туралы дерек бар елдерге Австралия, Дания, Финляндия, Иран, Италия, Жапония, Нидерланды және Швеция жатады.
PT is known to dissociate into two parts in the endoplasmic reticulum (ER): the enzymatically active A subunit (S1) and the cell binding B subunit. The two subunits are separated by proteolic cleavage. The B subunit will undergo ubiquitin dependent degradation by the 26S proteasome. However, the A subunit lacks lysine residues, which are essential for ubiquitin dependent degradation. Therefore, PT subunit A will not be metabolized like most other proteins. PT is heat stable and protease resistant, but once the A and B are separated, these properties change. The B subunit will stay heat stable at temperatures up to 60 °C, but it is susceptible to protein degradation. PT subunit A, on the other hand, is less susceptible to ubiquitin dependent degradation, but is unstable at temperature of 37 °C. This facilitates unfolding of the protein in the ER and tricks the cell into transporting the A subunit to the cytosol, where normally unfolded proteins will be marked for degradation. So, the unfolded conformation will stimulate the ERAD mediated translocation of PT A into the cytosol. Once in the cytosol, it can bind to NAD and form a stable, folded protein again. Being thermally unstable is also the Achilles heel of PT subunit A. As always, there is an equilibrium between the folded and unfolded states. When the protein is unfolded, it is susceptible to degradation by the 20S proteasome, which can degrade only unfolded proteins. associated with an increased production of the toxin, and thus an increased virulence. Such spread has been documented in multiple countries, and sometimes but not always linked to the resurgence of pertussis in the end of the 20th century. Countries with a documented spread of ptxP3 include Australia, Denmark, Finland, Iran, Italy, Japan, the Netherlands, and Sweden.