Таксол синтезі: Николау толық синтезі, ракқа қарсы препаратты жасаудың маңызды жолы. Синтондық құрастыру, А және С циклдері, B сақинасы туралы ақпарат.
Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Таксоль синтезі туралы мақала
Paper on taxol synthesis
1994 жылы К.С. Николау және оның тобы жариялаған Николау Таксолінің толық синтезі таксольдің толық синтезіне арналған. Таксоль – қатерлі ісіктерді емдеуде маңызды дәрі, бірақ бұл қосылыс сирек кездесетін ресурс – Тынық мұхитының шағанды ағашынан алынатындықтан, ол өте қымбат. Таксольға синтетикалық жол бірнешеу бар; басқа топтар да өз шешімдерін ұсынды, атап айтқанда Холтон тобы борнолдан басталатын тікелей синтезбен, Самуэль Данишефский тобы Виланд-Мишер кетонынан басталатын және Вендер тобы пиненнен басталатын жолдарды ұсынды. Николау синтезі – конвергентті синтездің мысалы, себебі молекула үш алдын ала құрастырылған синтезден жиналады. Екі негізгі бөлігі – циклогексен сақиналары А және С, олар екі қысқа байланыс арқылы қосылып, ортасында 8 мүшелі сақина (сақина В) құрайды. Үшінші алдын ала құрастырылған бөлік – амид тізбегі. D сақинасы – C сақинасына біріккен оксетан сақинасы. Екі маңызды химиялық өзгеріс – Шапиро реакциясы және пинакол байланысу реакциясы. Толық синтез 1995 жылы төрт мақаладан тұратын серияда жарияланды.
The Nicolaou Taxol total synthesis, published by K. C. Nicolaou and his group in 1994 concerns the total synthesis of taxol. Taxol is an important drug in the treatment of cancer but also expensive because the compound is harvested from a scarce resource, namely the pacific yew. This synthetic route to taxol is one of several; other groups have presented their own solutions, notably the group of Holton with a linear synthesis starting from borneol, the Samuel Danishefsky group starting from the Wieland Miescher ketone and the Wender group from pinene. The Nicolaou synthesis is an example of convergent synthesis because the molecule is assembled from three pre assembled synthons. Two major parts are cyclohexene rings A and C that are connected by two short bridges creating an 8 membered ring in the middle (ring B). The third pre assembled part is an amide tail. Ring
D is an oxetane ring fused to ring C. Two key chemical transformations are the Shapiro reaction and the pinacol coupling reaction. The overall synthesis was published in 1995 in a series of four papers.
Қаулы
Таксолды синтездеудің осы сатысында материал рацемиялық қоспа болды. Керекті энантиомерді алу үшін аллиль спирті 4.9 (1S) (−) камфанит хлоридімен және диметиламинопиридинмен ацилдендіріліп, екі диастереомер алынды. Бұл диастереомерлер стандартты бағандық хроматография көмегімен бөлінді. Бөлінген диастереомерлердің біреуін метанолдағы калий бикарбонатымен өңдеу арқылы керекті энантиомер оқшауланды. 4.9 энантиомерлік ажыратылуы.
At this point in the synthesis of Taxol, the material was a racemic mixture. To obtain the desired enantiomer, allylic alcohol 4.9 was acylated with (1S) (−) camphanic chloride and dimethylaminopyridine, giving two diastereomers. These were then separated using standard column chromatography. The desired enantiomer was then isolated when one of the separated disatereomers was treated with potassium bicarbonate in methanol. Enantiomeric resolution of 4.9.
C сақинасы үшін Диелс-Алдер диенофилін синтездеу
Пропион қышқылының (1) этил эфирі бромдалды, содан кейін трифенилфосфин қолданылып Виттиг реагентіне айналдырылды. Алдегид 6 аллил спиртінен (4) tert-бутилдифенилсилил эфирі (5) ретінде қорғалғаннан кейін озонолиз арқылы алынды. Виттиг реагенті 3 және альдегид 6 Виттиг реакциясында реакцияласып, қанықпаған 7-эфирді берді, ол қорғаныстан айырылып диенофил 8-ді құрады (Схема 1, 1-қосылыс).
The ethyl ester of propionic acid (1) was brominated and then converted to the Wittig reagent using triphenylphosphine. Aldehyde 6 was obtained from allyl alcohol (4) by protection as the tert butyldiphenylsilyl ether (5) followed by ozonolysis. Wittig reagent 3 and aldehyde 6 reacted in a Wittig reaction to give unsaturated ester 7, which was deprotected to give dienophile 8 (Scheme 1, compound 1).
А сақинасы үшін Дильс-Альдер диенін синтездеу
Ацетон мен этил ацетоацетатының альдоль конденсациясы нәтижесінде β-кетоэстер 3 пайда болды. Метилмагний бромидімен жүзеге асырылған Гринард реакциясы 4-алкогольді берді, ол қышқыл катализдік жоюға ұшыратылып диен 5 алынды. Төмендету және ацетилдеу диен 7-ні (Схема 3, 1-қосылыс) қамтамасыз етті.
Aldol condensation of acetone and ethyl acetoacetate gave β keto ester 3. A Grignard reaction involving methylmagnesium bromide provided alcohol 4, which was subjected to acid catalyzed elimination to give diene 5. Reduction and acetylation gave diene 7 (Scheme 3, compound 1).