Введение
Документ о синтезе таксола. Общий синтез таксола, разработанный К.С. Николау и его группой и опубликованный в 1994 году, посвящен полному синтезу таксола. Таксол – важный препарат для лечения рака, но при этом дорогостоящий, поскольку соединение получают из редкого источника – тихоокеанского тиса. Этот путь синтеза таксола – один из нескольких; другие группы предложили свои собственные решения, в частности, группа Холтона с линейным синтезом, начинающимся с борнеола, группа Самуэля Данишефского, начинающаяся с кетона Виланда-Мишера, и группа Вендера, использующая пинен. Синтез Николау является примером конвергентного синтеза, поскольку молекула собирается из трех предварительно синтезированных синтонов. Двумя основными частями являются циклогексеновые кольца А и С, соединенные двумя короткими мостиками, образующими восьмичленное кольцо в центре (кольцо В). Третьей предварительно синтезированной частью является амидный фрагмент. Кольцо D представляет собой оксетановое кольцо, конденсированное с кольцом C. Две ключевые химические трансформации – реакция Шапиро и реакция пинакольного сочетания. Полный синтез был опубликован в 1995 году в серии из четырех статей.
The Nicolaou Taxol total synthesis, published by K. C. Nicolaou and his group in 1994 concerns the total synthesis of taxol. Taxol is an important drug in the treatment of cancer but also expensive because the compound is harvested from a scarce resource, namely the pacific yew. This synthetic route to taxol is one of several; other groups have presented their own solutions, notably the group of Holton with a linear synthesis starting from borneol, the Samuel Danishefsky group starting from the Wieland Miescher ketone and the Wender group from pinene. The Nicolaou synthesis is an example of convergent synthesis because the molecule is assembled from three pre assembled synthons. Two major parts are cyclohexene rings A and C that are connected by two short bridges creating an 8 membered ring in the middle (ring B). The third pre assembled part is an amide tail. Ring
D is an oxetane ring fused to ring C. Two key chemical transformations are the Shapiro reaction and the pinacol coupling reaction. The overall synthesis was published in 1995 in a series of four papers.
Резолюция
На этом этапе синтеза таксола вещество представляло собой рацемическую смесь. Для получения целевого энантиомера аллиловый спирт 4.9 ацилировали (1S)-(-)-камфановым хлоридом и диметиламинопиридином, в результате чего образовались два диастереомера. Затем их разделили с помощью стандартной колоночной хроматографии. Целевой энантиомер был выделен после обработки одного из разделенных диастереомеров бикарбонатом калия в метаноле. Разделение энантиомеров 4.9.
Синтез диэльсо-алдерского диенофила для кольца С
Этиловый эфир пропионовой кислоты (1) был бромирован и затем превращен в реагент Виттига с использованием трифенилфосфина. Алдегид 6 был получен из аллилового спирта (4) путем защиты в виде трет-бутилдифенилсилилового эфира (5) с последующим озонолизом. Реагент Виттига 3 и альдегид 6 прореагировали в реакции Виттига, образуя ненасыщенный эфир 7, который был депротектирован с образованием диенофила 8 (схема 1, соединение 1).
Синтез диена Диелса-Альдера для кольца А
Алдольная конденсация ацетона и этилацетоацетата дала β-кетоэстер 3. Реакция Гриньяра с бромидом метилмагния привела к образованию спирта 4, который подвергли кислотно-катализируемому дегидратированию с образованием диена 5. Восстановление и ацетилирование дали диен 7 (схема 3, соединение 1).