Аспаргиназа: Дәрілік қолданысы мен тағам өндірісіндегі маңызы

Кіріспе

Аспарагиназа – дәрі ретінде және тағам өндірісінде қолданылатын фермент. Инъекция арқылы қолданғанда жиі кездесетін қосымша әсерлеріне аллергиялық реакциялар, панкреатит, қан ұю бұзылыстары, қандағы қанттың жоғарылауы, бүйрек проблемалары және бауырдың жұмысында бұзылулар жатады. Жүктілік кезінде қолдану нәрестеге зиян келтіруі мүмкін. Тағамдық өнім ретінде ол, әдетте, қауіпсіз деп есептеледі. Бұл препарат Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымының қажетті дәрілер тізіміне енген. Ол көбінесе Escherichia coli (E. coli) немесе Erwinia chrysanthemi бактерияларынан жасалады.

Дәрі-дәрмектің дамуы

JZP 458 жедел лимфобласты лейкозды емдеуге арналған терапиялық препарат ретінде жылдар бойы маңызды табыстарға жетті. 1963 жылы аспарагиназа (ASNase) лейкемияға қарсы тиімді зат ретінде анықталды, содан кейін оны бактериялық көздерден бөліп алып, клиникалық сынақтар үшін өндірісті ұлғайту жұмыстары жүргізілді. Бактериялық ASNase-ті клиникалық түрде сынау 1966 жылы басталды, ал 1978 жылы E. coli-ден алынған ASNase АҚШ-тан жедел лимфобласты лейкозды емдеуге рұхсат алды. Зерттеушілер ASNase емдеу протоколдарын тереңдете зерттеген сайын, ферменттің әртүрлі препараттарының әртүрлі фармакокинетикалық қасиеттері бар екендігі анықталды, сондықтан дозалау кестесін бейімдеу қажет болды. Бұл жайт әртүрлі ASNase емдеу схемаларының нәтижелерін анықтау үшін қосымша клиникалық сынақтар жүргізуге себеп болды. Кейіннен 1994 жылы пегилденген E. coli ASNase екінші қатарлы емдеу ретінде, ал 2006 жылы жедел лимфобласты лейкозды емдеу үшін бірінші қатарлы ем ретінде мақұлданды. JZP 458-дің I фазалық клиникалық сынағындағы қауіпсіздігін бағалау оның басқа аспарагиназалармен салыстырылатын қауіпсіздік профилі бар екенін көрсетті. Барлық дозалық деңгейлерде (і.м. жолымен 25 мг/м2 және і.в. жолымен 37,5 мг/м2) JZP 458 жағымды төзімділік көрсетті, күтпеген жағымсыз құбылыстар (ЖҚ), қауыр ЖҚ немесе 3-дәрежелі немесе одан жоғары ЖҚ тіркелген жоқ. Емдеуден туындаған ЖҚ-ның арасында әр дозалық топта екі немесе одан көп сау еріктілерде жиі байқалған құсық болды. Тағы бір зерттеуде Erwinase-мен емделген 199 жедел лимфобласты лейкозбен ауыратын науқастар тобында ЖҚ-ның жиілігі мен ауырлығы зерттелді. Зерттеу нәтижесінде ең көп кездесетін ЖҚ-лар аллергиялық реакциялар, панкреатит, гепатотоксикалық әсерлер және қан ұю бұзылыстары болды. Алайда, осы ЖҚ-лардың көпшілігі тиісті бақылау және араласу стратегияларымен басқарылатын болды. Сонымен қатар, емдеуден туындаған ЖҚ, әсіресе құсық, аспарагиназамен емдеуге байланысты күтілетін жағымсыз әсерлер профилімен сәйкес келеді. Аспарагиназаға негізделген емді зерттеуге арналған бұрынғы зерттеулерде құсық жиі кездесетін жағымсыз құбылыс ретінде көрсетілген. Басқа бір зерттеуде клиникалық сынақтарда аспарагиназамен емделген пациенттердің шамамен 25%-ында гиперсезімталдық реакциялары, ал 2%-ында ауыр реакциялар байқалғаны хабарланды. Бірінші гиперсезімталдық реакциясы аспарагиназаны (Erwinia chrysanthemi) (рекомбинантты) алғаш қолданғаннан кейін орташа есеппен 27 күн өткен соң, 1-ден 171 күнге дейін байқалды. Хабарланған реакциялардың ішінде бөртпе ең көп кездеседі, ол пациенттердің 17%-ында байқалды. Ешбір науқаста ауыр бөртпе тіркелген жоқ. Бірінші дозадан бастап бөртпе пайда болуына дейінгі орташа уақыт 33,5 күн, ал диапазоны 1-ден 127 күнге дейін болды. Бұл нәтижелер JZP 458-дің қауіпсіздігі туралы маңызды мәліметтер береді және оның мақсатты жағдай үшін жақсы төзімділікпен емдеуге болатындығын көрсетеді. Бұл нәтижелерді растау және JZP 458-дің жалпы тиімділігі мен қауіпсіздігін кеңірек пациенттер тобында бағалау үшін қосымша зерттеулер, соның ішінде ірі масштабты клиникалық сынақтар қажет. JZP 458-мен алғашқы емдеу циклынан кейін 72 сағат ішінде NSAA деңгейі кемінде 0,1 АЕ/мл-ге жеткен пациенттердің үлесі 1a тобында 64% (95% CI=47% 82%), 1b тобында 91% (95% CI=84% 97%) және 1c тобында 90% (95% CI=81% 98%) болды. 48 сағат ішінде әр топтағы пациенттердің 95%-дан астамы NSAA деңгейін кемінде 0,1 АЕ/мл-ге жеткізді. Атап айтқанда, 1a тобындағы пациенттердің 97% (95% CI=91% 100%) осы деңгейге жетті, ал 1b тобындағылар 99% (95% CI=96% 100%), ал 1c тобындағылар 96% (95% CI=90% 100%) болды. Бұл нәтижелер барлық топтардағы пациенттердің көпшілігі JZP 458 емдеуін бастағаннан кейін 48-72 сағат ішінде қажетті NSAA деңгейіне жеткенін көрсетеді. JZP 458-дің II және III фазалық емдеуіне қатысты қауіпсіздігі мен тиімділігін зерттеу үшін зерттеу жүргізілді. Сондықтан FDA бақыланған және модельдеу деректерін қажетті тиімділік мақсатына жету үшін жеткілікті дәлел ретінде қарастырды, бұл олардың шешімінің негізін құрады. JZP 458 жедел лимфобласты лейкемия/лимфобласты лимфомамен ауыратын науқастарды күтіп-ұстаудағы маңызды мәселелердің бірін – сенімді препараттардың жетіспеушілігін шешуге мүмкіндік береді. Оның сенімді өндіріс процесі, сондай-ақ AALL1931 зерттеуінде көрсетілген тиімділігі мен қауіпсіздігі JZP 458-ді осы маңызды мәселені шешуге үміт беретін кандидат етеді.

The development of JZP 458 as a therapeutic agent for acute lymphoblastic leukemia has achieved significant milestones throughout the years. In 1963, asparaginase (ASNase) was identified as an effective antileukemic agent, and subsequent efforts were made to isolate it from bacterial sources and scale up production for clinical trials. Clinical testing with bacterial derived ASNase commenced in 1966, and in 1978, E. coli–derived ASNase received approval from the United States for the treatment of acute lymphoblastic leukemia. As researchers developed deeper into ASNase treatment protocols, it became evident that different preparations of the enzyme exhibited distinct pharmacokinetic properties, necessitating tailored dosing schedules. This realization prompted further clinical trials to characterize outcomes under various ASNase treatment regimens. Subsequently, pegylated E. coli ASNase was approved in 1994 as a second line treatment and later in 2006 as a first line treatment for acute lymphoblastic leukemia. The safety evaluation of JZP 458 in the phase I clinical trial demonstrated a safety profile comparable to that of other asparaginases. Across all administered dose levels (25 mg/m2 for the i. m. route of administration and 37.5 mg/m2 for the i. v. route), JZP 458 exhibited favorable tolerability without any unexpected adverse events (AEs), serious AEs, or AEs of grade 3 or higher. Among the treatment emergent AEs reported, nausea was the most frequently observed in two or more healthy volunteers within each dosing cohort. A further study has examined the incidence and severity of AEs in a cohort of 199 patients with acute lymphoblastic leukemia and treated with Erwinase. The study found that the most common AEs were allergic reactions, pancreatitis, hepatotoxicity, and coagulation disorders. However, the majority of these AEs were manageable with appropriate monitoring and intervention strategies. Furthermore, the incidence of treatment emergent AEs, particularly nausea, aligns with the expected side effect profile associated with asparaginase therapy. Nausea has been reported as a common adverse event in previous studies investigating asparaginase based treatments. On the other hand, a study claimed that in clinical trials, approximately 25% of patients treated with asparaginase encountered hypersensitivity reactions, with 2% experiencing severe reactions. The onset of the first hypersensitivity event was observed at a median time of 27 days after the initial administration of asparaginase (Erwinia chrysanthemi) (recombinant) rywn, ranging from 1 to 171 days. Among the reported reactions, rash was the most frequently observed, occurring in 17% of patients. Notably, none of the patients experienced a severe rash. The median time from the first dose to the onset of rash was 33.5 days, with a range of 1 to 127 days. These results provide valuable insights into the safety of JZP 458 and support its potential as a well tolerated treatment option for the targeted indication. Further investigations, including larger scale clinical trials, are warranted to confirm these findings and assess the overall efficacy and safety of JZP 458 in a broader patient population. After the initial treatment cycle with JZP 458, the percentage of patients reaching NSAA levels of at least 0.1 IU/mL within 72 hours was found to be 64% (95% CI=47% 82%) in cohort 1a, 91% (95% CI=84% 97%) in cohort 1b, and 90% (95% CI=81% 98%) in cohort 1c. Within 48 hours, over 95% of patients in each cohort achieved NSAA levels of at least 0.1 IU/mL. Specifically, in cohort 1a, 97% of patients (95% CI=91% 100%) achieved this level, while in cohort 1b, the percentage was 99% (95% CI=96% 100%), and in cohort 1c, it was 96% (95% CI=90% 100%). These findings indicate that the majority of patients across all cohorts achieved the desired NSAA levels within 48 to 72 hours of JZP 458 treatment initiation. A study was carried out to investigate the safety and efficacy related to JZP 458 phase II and III treatment. Therefore, the FDA considered the observed and simulated data as sufficient evidence to fulfill the required efficacy target, forming the basis for their decision. Significantly, JZP 458 offers a solution to one of the prominent challenges in patient care for individuals with acute lymphoblastic leukemia/lymphoblastic lymphoma, which is the scarcity of reliable drugs. Its dependable manufacturing process, along with its proven efficacy and safety showcased in AALL1931, makes JZP 458 a promising candidate to address this critical issue.

Қолданылуы

Аспарагиназалар түрлі өнеркәсіптік және фармацевтикалық мақсаттар үшін қолданылуы мүмкін.

Медициналық

E. coli штамдары медициналық аспарагиназаның негізгі көзі болып табылады. Dickeya dadantii (бұрын Erwinia chrysanthemi деп аталатын) өндіретін аспарагиназа crisantaspase (BAN) деп аталады және Ұлыбританияда Erwinase брендімен қолжетімді. E. coli аспарагиназаларының бірі Elspar брендімен жедел лимфобластикалық лейкозды емдеу үшін қолданылады.

2006 жылдың шілдесінде АҚШ Тамақ және дәрі-дәрмек басқармасы (FDA) пегаспаргазаны жедел лимфобластикалық лейкозбен ауыратын адамдарды бірінші кезектегі емдеуге, көп агентті химиотерапия режимінің құрамдас бөлігі ретінде мақұлдады. Pegaspargase препараты 1994 жылдың ақпанында L-аспарагиназаның табиғи түрлеріне сезімталдығы бар жедел лимфобласты лейкозбен ауыратын науқастарды емдеу үшін бекітілген болатын. 2018 жылдың желтоқсан айында FDA балалар мен жасөспірімдердегі (1 айдан 21 жасқа дейінгі) жедел лимфобласты лейкозды емдеу үшін көп агентті химиотерапиялық режимнің құрамдас бөлігі ретінде аспарагинге тән фермент – каласпаргаза пеголь мкнл-ді мақұлдады. Бұл жаңа препарат басқа пегаспаргаза препараттарына қарағанда дозалар арасындағы уақытты ұзартады. Каласпаргаза пегол МКНИ FDA-ның сирек кездесетін ауруларға арналған препарат мәртебесін алды. 2021 жылдың маусым айында FDA бір ай немесе одан да үлкен жастағы адамдарда E. coli-ден алынған аспарагиназаға сезімталдық танытқан, жіті лимфты лейкемия мен лимфты лимфомамен ауыратын адамдарды емдеуге арналған көп агентті химиотерапиялық режимнің құрамдас бөлігі ретінде аспарагиназа erwinia chrysanthemi (рекомбинантты) rywn) препаратын мақұлдады. FDA asparaginase erwinia chrysanthemi (рекомбинантты) rywn препаратын жылдам қарау және сирек кездесетін ауруларға арналған препарат мәртебесімен мақұлдады. Еуропалық Одақта аспарагиназа (Enrylaze) жіті лимфты лейкемия мен лимфты лимфоманы емдеуге арналған көп агентті химиотерапиялық режимнің құрамдас бөлігі ретінде көрсетілген.

Жанама әсерлер

Негізгі қосымша әсері – аллергиялық немесе жоғары сезімталдық реакция; анафилаксия дамуы мүмкін. Сүйек миының қызметінің басылуы жиі кездеседі, бірақ көбінесе жеңіл немесе орташа дәрежеде болады, сирек жағдайда клиникалық маңызға жетеді және емдік шаралар қажет болмайды.

Тамақ өңдеуге көмек ретінде

Акриламид көбінесе крахмалға толы тағамдарды пісіру кезінде пайда болады. Қыздыру барысында, крахмалға толы тағамдарда табиғи түрде кездесетін аспарагин аминқышқылы Майяр реакциясы деп аталатын процеске түседі, ол пісірілген немесе қуырылған тағамдарға қоңыр түс, қыртыс және қуырылған хош иіс беруге жауапты. Майяр реакциясында акриламид және кейбір гетероциклді аминдер сияқты күдікті канцерогендер де пайда болады. Пісіру немесе қуыру алдында аспаргиназа қосу арқылы аспарагин басқа кең таралған аминқышқылы – аспартик қышқылы мен аммиакқа айналады. Осының салдарынан аспарагин Майяр реакциясына қатыса алмайды, демек акриламидтің пайда болуы айтарлықтай төмендейді. Басқа, аз мөлшердегі аспарагинге тәуелсіз механизмдердің болуына байланысты акриламидті толық жою мүмкін емес.

Есірткі ретінде

Аспарагиназаны қатерлі ісіктерді емдеуде қолдану, жедел лимфобласты лейкоз жасушаларының және кейбір күдікті ісіктік жасушалардың маңызды емес аминқышқылы – аспарагин синтездей алмайтындығы, ал қалыпты жасушалар өз аспарагинін өндіре алатындығы қағидасына негізделген. Сондықтан лейкоз жасушаларына көп мөлшерде аспарагин қажет. Бұл лейкоз жасушалары қан ағынындағы аспарагинге тәуелді. Аспарагиназа болса, L-аспарагиннің аспарагин қышқылы мен аммиакқа айналуын катализдейді. Бұл лейкоз жасушаларын қан ағынындағы аспарагиннен айырып, жасушалардың өліміне алып келеді.

Ферменттерді реттеу

І L типті аспарагиназа ақуызы аллостериялық реттелудің морфеин моделін пайдалануы мүмкін.

Тарих

Аспарагиназаның қатерлі ісікке қарсы дәрі ретінде ашылуы мен дамуы 1953 жылы басталды, ол кезде ғалымдар алғаш рет егеуқұйрық және тышқандардағы лимфомалардың тері шошқа сарысуымен емделгеннен кейін кері дамуға ұшырағанын байқады. Кейіннен, ісіктердің кері дамуын сарысудың өзі емес, аспарагиназа ферменті тудыратыны анықталды. Зерттеушілер әртүрлі аспарагиназа түрлерін салыстырғаннан кейін, Escherichia coli және Erwinia chrysanthemi-ден алынған аспарагиназалардың қатерлі ісікке қарсы ең тиімді қабілетке ие екені анықталды. Осылайша, E. coli аспарагиназаның басты көзіне айналды, себебі оны көп көлемде өндіру де оңай. FDA-ның asparaginase erwinia chrysanthemi (рекомбинантты) (Rylaze) препаратын мақұлдауы 102 бала мен ересек қатысушыларының жедел лимфобластық лейкемия/лимфобластық лимфома деп аталатын қатерлі ісік түрімен айналысатын жалғасып жатқан клиникалық зерттеудің (NCT04145531) нәтижелеріне негізделген. Дегенмен, ол организмде ұзақ сақталмайтындықтан, инъекцияларды жиірек жасау қажет, нәтижесінде пегилденген түрінде емдеудің жалпы құны төмен болуы мүмкін.

Қорытындылар

Erwinase жедел лимфобласты лейкозды емдеуде үміттендірерлік тиімділік және қауіпсіздік профильдерін көрсетті. Жағымсыз құбылыстар туындауы мүмкін, бірақ дұрыс бақылау және басқару шаралары осы мәселелерді тиімді шешуге көмектеседі. Erwinase-нің ұзақ мерзімді тиімділігі мен қауіпсіздігін, әсіресе басқа аспарагиназа препараттарымен салыстырғанда, жақсырақ түсіну үшін қосымша зерттеулер қажет. Емдеу протоколдарын одан әрі зерттеу және жетілдіру жедел лимфобласты лейкозбен ауыратын науқастар үшін Erwinase терапиясының тиімділігін арттыруға септігін тигізеді.