Аспарагиназа: применение в медицине и пищевой промышленности, побочные эффекты и современные разработки.

Введение

Фермент, используемый в качестве лекарственного средства и в пищевой промышленности. Аспарагиназа – это фермент, который применяется как лекарственное средство и в пищевой промышленности. Распространенные побочные эффекты при инъекционном введении включают аллергические реакции, панкреатит, нарушения свертываемости крови, гипергликемию, проблемы с почками и нарушение функции печени. Применение во время беременности может нанести вред плоду. В качестве пищевого продукта он обычно считается безопасным. Входит в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения. Чаще всего его получают из Escherichia coli (E. coli) или Erwinia chrysanthemi.

Разработка препарата

Разработка JZP 458 в качестве терапевтического средства для лечения острого лимфобластного лейкоза достигла значительных успехов на протяжении многих лет. В 1963 году аспарагиназа (ASNase) была идентифицирована как эффективный антилейкемический агент, и впоследствии были предприняты усилия по ее выделению из бактериальных источников и масштабированию производства для клинических испытаний. Клинические испытания с использованием бактериальной ASNase начались в 1966 году, а в 1978 году ASNase, полученная из E. coli, получила одобрение в Соединенных Штатах для лечения острого лимфобластного лейкоза. По мере углубления исследований протоколов лечения аспарагиназой стало очевидно, что различные препараты фермента обладают различными фармакокинетическими свойствами, что требует индивидуального подбора дозировок. Это осознание послужило стимулом для проведения дополнительных клинических испытаний с целью определения результатов при различных режимах лечения аспарагиназой. Впоследствии, в 1994 году пегилированная ASNase E. coli была одобрена в качестве терапии второй линии, а позднее, в 2006 году – в качестве терапии первой линии при остром лимфобластном лейкозе. Оценка безопасности JZP 458 в клиническом исследовании фазы I продемонстрировала профиль безопасности, сопоставимый с профилем других аспарагиназ. При всех применявшихся дозах (25 мг/м2 при в/м введении и 37,5 мг/м2 при в/в введении) JZP 458 показал благоприятную переносимость, без каких-либо неожиданных нежелательных явлений (НЯ), серьезных НЯ или НЯ 3-й или более высокой степени тяжести. Среди возникающих в ходе лечения НЯ, наиболее часто наблюдалась тошнота у двух или более здоровых добровольцев в каждой когорте дозирования. Дополнительное исследование изучило частоту и тяжесть НЯ в когорте из 199 пациентов с острым лимфобластным лейкозом, получавших Erwinase. Исследование показало, что наиболее распространенными НЯ были аллергические реакции, панкреатит, гепатотоксичность и нарушения свертываемости крови. Однако, большинство этих НЯ можно было купировать с помощью соответствующего мониторинга и вмешательств. Более того, частота возникновения НЯ, особенно тошноты, соответствует ожидаемому профилю побочных эффектов, связанному с терапией аспарагиназой. Тошнота была зарегистрирована как распространенное НЯ в предыдущих исследованиях, изучавших лечение на основе аспарагиназы. С другой стороны, в одном исследовании утверждалось, что в клинических испытаниях приблизительно у 25% пациентов, получавших аспарагиназу, возникали реакции гиперчувствительности, у 2% из них – тяжелые реакции. Первое событие гиперчувствительности наблюдалось в медиане через 27 дней после первоначального введения аспарагиназы (Erwinia chrysanthemi) (рекомбинантной) rywn, в диапазоне от 1 до 171 дня. Среди зарегистрированных реакций наиболее часто наблюдалась сыпь, которая возникла у 17% пациентов. Важно отметить, что ни у одного пациента не развилась тяжелая сыпь. Медианное время от первой дозы до появления сыпи составило 33,5 дня, в диапазоне от 1 до 127 дней. Эти результаты предоставляют ценную информацию о безопасности JZP 458 и подтверждают его потенциал в качестве хорошо переносимого варианта лечения для данной целевой индикации. Для подтверждения этих данных и оценки общей эффективности и безопасности JZP 458 в более широкой популяции пациентов необходимы дальнейшие исследования, включая клинические испытания большего масштаба. После начального цикла лечения JZP 458, процент пациентов, достигших уровней NSAA не менее 0,1 МЕ/мл в течение 72 часов, составил 64% (95% ДИ=47%–82%) в когорте 1a, 91% (95% ДИ=84%–97%) в когорте 1b и 90% (95% ДИ=81%–98%) в когорте 1c. В течение 48 часов более 95% пациентов в каждой когорте достигли уровней NSAA не менее 0,1 МЕ/мл. В частности, в когорте 1a этот уровень достигли 97% пациентов (95% ДИ=91%–100%), в то время как в когорте 1b этот показатель составил 99% (95% ДИ=96%–100%), а в когорте 1c – 96% (95% ДИ=90%–100%). Эти данные свидетельствуют о том, что большинство пациентов во всех когортах достигли желаемых уровней NSAA в течение 48–72 часов после начала лечения JZP 458. Было проведено исследование для оценки безопасности и эффективности JZP 458 в фазах II и III клинических испытаний. Следовательно, FDA посчитала наблюдаемые и смоделированные данные достаточными доказательствами для достижения требуемой цели эффективности, что послужило основанием для их решения. Важно отметить, что JZP 458 предлагает решение одной из основных проблем в лечении пациентов с острым лимфобластным лейкозом/лимфобластной лимфомой, заключающейся в дефиците надежных лекарственных средств. Его надежный производственный процесс, в сочетании с доказанной эффективностью и безопасностью, продемонстрированными в AALL1931, делает JZP 458 перспективным кандидатом для решения этой критической проблемы.

The development of JZP 458 as a therapeutic agent for acute lymphoblastic leukemia has achieved significant milestones throughout the years. In 1963, asparaginase (ASNase) was identified as an effective antileukemic agent, and subsequent efforts were made to isolate it from bacterial sources and scale up production for clinical trials. Clinical testing with bacterial derived ASNase commenced in 1966, and in 1978, E. coli–derived ASNase received approval from the United States for the treatment of acute lymphoblastic leukemia. As researchers developed deeper into ASNase treatment protocols, it became evident that different preparations of the enzyme exhibited distinct pharmacokinetic properties, necessitating tailored dosing schedules. This realization prompted further clinical trials to characterize outcomes under various ASNase treatment regimens. Subsequently, pegylated E. coli ASNase was approved in 1994 as a second line treatment and later in 2006 as a first line treatment for acute lymphoblastic leukemia. The safety evaluation of JZP 458 in the phase I clinical trial demonstrated a safety profile comparable to that of other asparaginases. Across all administered dose levels (25 mg/m2 for the i. m. route of administration and 37.5 mg/m2 for the i. v. route), JZP 458 exhibited favorable tolerability without any unexpected adverse events (AEs), serious AEs, or AEs of grade 3 or higher. Among the treatment emergent AEs reported, nausea was the most frequently observed in two or more healthy volunteers within each dosing cohort. A further study has examined the incidence and severity of AEs in a cohort of 199 patients with acute lymphoblastic leukemia and treated with Erwinase. The study found that the most common AEs were allergic reactions, pancreatitis, hepatotoxicity, and coagulation disorders. However, the majority of these AEs were manageable with appropriate monitoring and intervention strategies. Furthermore, the incidence of treatment emergent AEs, particularly nausea, aligns with the expected side effect profile associated with asparaginase therapy. Nausea has been reported as a common adverse event in previous studies investigating asparaginase based treatments. On the other hand, a study claimed that in clinical trials, approximately 25% of patients treated with asparaginase encountered hypersensitivity reactions, with 2% experiencing severe reactions. The onset of the first hypersensitivity event was observed at a median time of 27 days after the initial administration of asparaginase (Erwinia chrysanthemi) (recombinant) rywn, ranging from 1 to 171 days. Among the reported reactions, rash was the most frequently observed, occurring in 17% of patients. Notably, none of the patients experienced a severe rash. The median time from the first dose to the onset of rash was 33.5 days, with a range of 1 to 127 days. These results provide valuable insights into the safety of JZP 458 and support its potential as a well tolerated treatment option for the targeted indication. Further investigations, including larger scale clinical trials, are warranted to confirm these findings and assess the overall efficacy and safety of JZP 458 in a broader patient population. After the initial treatment cycle with JZP 458, the percentage of patients reaching NSAA levels of at least 0.1 IU/mL within 72 hours was found to be 64% (95% CI=47% 82%) in cohort 1a, 91% (95% CI=84% 97%) in cohort 1b, and 90% (95% CI=81% 98%) in cohort 1c. Within 48 hours, over 95% of patients in each cohort achieved NSAA levels of at least 0.1 IU/mL. Specifically, in cohort 1a, 97% of patients (95% CI=91% 100%) achieved this level, while in cohort 1b, the percentage was 99% (95% CI=96% 100%), and in cohort 1c, it was 96% (95% CI=90% 100%). These findings indicate that the majority of patients across all cohorts achieved the desired NSAA levels within 48 to 72 hours of JZP 458 treatment initiation. A study was carried out to investigate the safety and efficacy related to JZP 458 phase II and III treatment. Therefore, the FDA considered the observed and simulated data as sufficient evidence to fulfill the required efficacy target, forming the basis for their decision. Significantly, JZP 458 offers a solution to one of the prominent challenges in patient care for individuals with acute lymphoblastic leukemia/lymphoblastic lymphoma, which is the scarcity of reliable drugs. Its dependable manufacturing process, along with its proven efficacy and safety showcased in AALL1931, makes JZP 458 a promising candidate to address this critical issue.

Применение

Аспарагиназы могут использоваться в различных промышленных и фармацевтических целях.

Медицинская

Штаммы E. coli являются основным источником медицинской аспарагиназы. Аспарагиназа, производимая Dickeya dadantii (ранее известная как Erwinia chrysanthemi), называется кризантаспазой (BAN) и доступна в Великобритании под торговой маркой Erwinase. В июле 2006 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило пегаспаргаз для терапии первой линии пациентов с острой лимфобластной лейкемией в составе многокомпонентной химиотерапевтической схемы. Ранее, в феврале 1994 года, пегаспаргаз был одобрен для лечения пациентов с острой лимфобластной лейкемией, имеющих гиперчувствительность к нативным формам L-аспарагиназы. В декабре 2018 года FDA одобрило каласпаргаз пеголь мкнл, аспарагин-специфический фермент, в качестве компонента многокомпонентной химиотерапевтической схемы для лечения острой лимфобластной лейкемии у детей и молодых взрослых в возрасте от 1 месяца до 21 года. Этот новый препарат обеспечивает более длительный интервал между дозами по сравнению с другими доступными препаратами пегаспаргаза. Каласпаргаз пеголь мкнл получил статус лекарственного средства-сироты от FDA. В июне 2021 года FDA одобрило аспарагиназу Erwinia chrysanthemi (рекомбинантную) rywn в качестве компонента многокомпонентной химиотерапевтической схемы для лечения острой лимфобластной лейкемии и лимфобластной лимфомы у пациентов в возрасте от одного месяца и старше, у которых развилась гиперчувствительность к аспарагиназе, полученной из E. coli. FDA предоставило заявке на аспарагиназу Erwinia chrysanthemi (рекомбинантную) rywn статус ускоренного рассмотрения и лекарственного средства-сироты. В Европейском Союзе аспарагиназа (Enrylaze) показана к применению в качестве компонента многокомпонентной химиотерапевтической схемы для лечения острой лимфобластной лейкемии и лимфобластной лимфомы.

Побочные эффекты

Основным побочным эффектом является аллергическая или гиперчувствительная реакция; возможна анафилаксия. Подавление костного мозга встречается часто, но обычно носит легкий или умеренный характер, редко достигает клинической значимости и редко требует проведения терапии.

В качестве вспомогательного средства для пищевой промышленности

Акриламид часто образуется при приготовлении крахмалосодержащих продуктов. При нагревании аминокислота аспарагин, естественно присутствующая в крахмалосодержащих продуктах, вступает в процесс, называемый реакцией Майяра, который отвечает за придание выпеченным или жареным продуктам коричневого цвета, корочки и жареного вкуса. В ходе реакции Майяра также образуются предполагаемые канцерогены, такие как акриламид и некоторые гетероциклические амины. Добавление аспарагиназы перед выпечкой или жаркой позволяет превратить аспарагин в другую распространенную аминокислоту – аспарагиновую кислоту и аммиак. В результате аспарагин не может участвовать в реакции Майяра, а следовательно, образование акриламида значительно снижается. Полное удаление акриламида, вероятно, невозможно из-за других, менее значимых путей образования, не зависящих от аспарагина.

В качестве лекарства

Применение аспарагиназы в терапии рака основано на том, что клетки острого лимфобластного лейкоза и некоторые другие предполагаемые опухолевые клетки не способны самостоятельно синтезировать незаменимую аминокислоту аспарагин, в то время как нормальные клетки могут производить ее сами; таким образом, лейкозные клетки нуждаются в большом количестве аспарагина. Эти лейкозные клетки зависят от аспарагина, циркулирующего в крови. Однако аспарагиназа катализирует превращение L-аспарагина в аспарагиновую кислоту и аммиак, лишая лейкозные клетки циркулирующего аспарагина и приводя к их гибели.

Регулирование ферментов

Протеин аспарагиназы типа I L может использовать морфеиновую модель аллостерической регуляции.

История

Открытие и разработка аспарагиназы как противоракового препарата началось в 1953 году, когда ученые впервые обнаружили, что лимфомы у крыс и мышей регрессировали после лечения сывороткой морских свиней. Впоследствии выяснилось, что регрессию опухоли вызывает не сама сыворотка, а фермент аспарагиназа. После сравнения различных видов аспарагиназ, было установлено, что аспарагиназа, полученная из Escherichia coli и Erwinia chrysanthemi, обладает наилучшей противораковой активностью. Таким образом, E. coli стала основным источником аспарагиназы благодаря простоте ее производства в больших количествах. Одобрение FDA препарата asparaginase erwinia chrysanthemi (рекомбинантный) (Rylaze) было основано на данных одного продолжающегося клинического исследования (NCT04145531) с участием 102 детей и взрослых пациентов с раком, известным как острый лимфобластный лейкоз/лимфобластная лимфома. Однако, поскольку препарат не задерживается в организме надолго, инъекции необходимо проводить чаще, что может снизить общую стоимость лечения по сравнению с пегилированной формой.

Выводы

Erwinase продемонстрировал многообещающие показатели эффективности и безопасности при лечении острого лимфобластного лейкоза. Хотя могут возникать нежелательные явления, адекватный мониторинг и стратегии лечения позволяют эффективно справляться с этими проблемами. Для более полного понимания долгосрочной эффективности и безопасности Erwinase, особенно в сравнении с другими препаратами аспаргиназы, необходимы дальнейшие исследования. Продолжение изучения и совершенствование протоколов лечения помогут максимально увеличить пользу терапии Erwinase для пациентов с острым лимфобластным лейкозом.