Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Инсулиннің синтетикалық түрлері
Synthetic forms of insulin protein
Инсулиннің аналогы (кейде инсулиннің аналогы деп те аталады) – инсулин гормонының өзгертілген түрлері, олар табиғатта кездеспейді, бірақ адам организміне қант диабеті кезінде қандағы глюкоза деңгейін реттеуде адам инсулинімен бірдей әрекет етуге мүмкіндік береді. Гендік инженерия арқылы инсулиннің аминоқышқылдық тізбегін өзгертуге болады, осылайша оның ADME (сіңу, таралу, метаболизм және шығару) қасиеттерін өзгертуге болады. АҚШ-тың Тамақ және Дәрі-дәрмек басқармасы (FDA) ресми түрде бұл препараттарды инсулин рецепторларының лигандалары деп атайды (өйткені, инсулин сияқты, олар инсулин рецепторларымен байланысады), бірақ олар көбінесе инсулиннің аналогтары деп немесе тіпті (дәл емес, бірақ жиі қолданылатын) инсулин деп аталады (қосымша нақтылаусыз). Бұл өзгерістер инсулиннің аналогтарының екі түрін жасау үшін қолданылды: біріншісі, инъекция жасалған жерден тез сіңіп, тері астына инъекцияланған табиғи инсулинге қарағанда жылдам әсер етеді, тамақ ішкен кезде қажетті инсулин дозасын қамтамасыз етуге арналған (тамаққа дейінгі инсулин); екіншісі, 8-ден 24 сағатқа дейін баяу босатылып, күндіз және әсіресе түнде инсулиннің базалық деңгейін қамтамасыз етуге арналған (базалық инсулин). Алғашқы инсулин аналогы (инсулин Lispro rDNA) 1996 жылы адамдарға емдеу үшін бекітілді және Eli Lilly and Company компаниясымен өндірілді.
An insulin analog (also called an insulin analogue) is any of several types of medical insulin that are altered forms of the hormone insulin, different from any occurring in nature, but still available to the human body for performing the same action as human insulin in terms of controlling blood glucose levels in diabetes. Through genetic engineering of the underlying DNA, the amino acid sequence of insulin can be changed to alter its ADME (absorption, distribution, metabolism, and excretion) characteristics. Officially, the U. S. Food and Drug Administration (FDA) refers to these agents as insulin receptor ligands (because, like insulin itself, they are ligands of the insulin receptor), although they are usually just referred to as insulin analogs or even (loosely but commonly) just insulin (without further specification). These modifications have been used to create two types of insulin analogs: those that are more readily absorbed from the injection site and therefore act faster than natural insulin injected subcutaneously, intended to supply the bolus level of insulin needed at mealtime (prandial insulin); and those that are released slowly over a period of between 8 and 24 hours, intended to supply the basal level of insulin during the day and particularly at nighttime (basal insulin). The first insulin analog (insulin Lispro rDNA) was approved for human therapy in 1996 and was manufactured by Eli Lilly and Company.
Лиспро
Eli Lilly and Company компаниясы алғашқы жылдам әсер ететін инсулин аналогын (инсулин лиспро рДНК) Humalog өндіріп, сатуға шығарды. Ол рекомбинантты ДНҚ технологиясы арқылы жасалған, нәтижесінде В тізбегінің С-ұшындағы соңғы лизин және пролин қалдықтарының орны ауыстырылды. Бұл өзгеріс инсулин рецепторларымен байланысуға әсер етпеді, бірақ инсулин димерлері мен гексамерлерінің түзілуін тоқтатті. Осының арқасында тамақтанғаннан кейін (тамақтан кейін) инъекция үшін қолданылатын белсенді мономерлік инсулиннің көбірек мөлшері пайда болды.
Eli Lilly and Company developed and marketed the first rapid acting insulin analogue (insulin lispro rDNA) Humalog. It was engineered through recombinant DNA technology so that the penultimate lysine and proline residues on the C terminal end of the B chain were reversed. This modification did not alter the insulin receptor binding, but blocked the formation of insulin dimers and hexamers. This allowed larger amounts of active monomeric insulin to be available for postprandial (after meal) injections.
Аспарт
Novo Nordisk "аспарт" құрамын жасады және оны тез әрекет ететін инсулин аналогы ретінде NovoLog/NovoRapid (Ұлыбритания, Канада) деп саудаға шығарды. Ол рекомбинантты ДНҚ технологиясы арқылы жасалды, нәтижесінде әдетте пролин болатын В28 аминоқышқылы аспартик қышқыл қалдығымен алмастырылды. Бұл тізбек ашытқы геномына енгізіліп, ашытқы инсулин аналогын өндірді, содан кейін ол биореактордан жиналды. Бұл аналог гексамерлердің түзілуін болдырмай, инсулиннің тез әрекет етуін қамтамасыз етеді. Ол CSII сорғыларында, сондай-ақ Flexpen және Novopen тері астына инъекция жасау құрылғыларында қолдануға бекітілген.
Novo Nordisk created "aspart" and marketed it as NovoLog/NovoRapid (UK CAN) as a rapid acting insulin analogue. It was created through recombinant DNA technology so that the amino acid, B28, which is normally proline, is substituted with an aspartic acid residue. The sequence was inserted into the yeast genome, and the yeast expressed the insulin analogue, which was then harvested from a bioreactor. This analogue also prevents the formation of hexamers, to create a faster acting insulin. It is approved for use in CSII pumps and Flexpen, Novopen delivery devices for subcutaneous injection.
Глулизин
Глулизин – Sanofi Aventis компаниясының жылдам әрекет ететін инсулин аналогы, оны қалыпты шприцпен немесе инсулин сорғысында қолдануға рұқсат етілген. Стандартты шприц арқылы енгізу де мүмкін. Ол Apidra деген атпен сатылады. FDA бекіткен нұсқаулықта бұл препараттың қалыпты адам инсулинінен тез басталып, әсер ету ұзақтығы қысқа болуымен ерекшеленетіні көрсетілген.
Glulisine is rapid acting insulin analog from Sanofi Aventis, approved for use with a regular syringe, in an insulin pump. Standard syringe delivery is also an option. It is sold under the name Apidra. The FDA approved label states that it differs from regular human insulin by its rapid onset and shorter duration of action.
Детемир инсулині
Novo Nordisk инсулин детемирді жасады және оны Levemir саудалық атауымен инсулиннің базалық деңгейін сақтауға арналған ұзақ әсер ететін инсулин аналогы ретінде сатады. Инсулиннің базалық деңгейі 20 сағатқа дейін сақталуы мүмкін, бірақ бұл уақыт енгізілген дозаның көлеміне байланысты. Бұл инсулиннің қан сарысуы альбуминіне жоғары байланыстылығы бар, бұл оның әсер ету мерзімін ұзартады.
Novo Nordisk created insulin detemir and markets it under the trade name Levemir as a long lasting insulin analogue for maintaining the basal level of insulin. The basal level of insulin may be maintained for up to 20 hours, but the time is affected by the size of the injected dose. This insulin has a high affinity for serum albumin, increasing its duration of action.
Degludec инсулині
Бұл Novo Nordisk компаниясы әзірлеген, Tresiba тауарлық атауымен сатылатын өте ұзақ әрекет ететін инсулин аналогы. Ол күніне бір рет қолданылады, ал әсер ету мерзімі 40 сағатқа дейін созылады (инсулин гларгин және инсулин детемир сияқты басқа ұзақ әрекет ететін инсулиндерге қарағанда 18-ден 26 сағатқа дейін).
This is an ultralong acting insulin analogue developed by Novo Nordisk, which markets it under the brand name Tresiba. It is administered once daily and has a duration of action that lasts up to 40 hours (compared to 18 to 26 hours provided by other marketed long acting insulins such as insulin glargine and insulin detemir).
Гларгин инсулині
Sanofi Aventis гларгинді ұзақ әсер ететін инсулин аналогы ретінде әзірледі және оны Lantus тауарлық атауымен сатады. Ол үш аминқышқылын өзгерту арқылы жасалды. B тізбегінің C ұшына екі оң зарядталған аргинин молекуласы қосылды, бұл изоэлектрлік нүктені 5,4-тен 6,7-ге өзгертеді, нәтижесінде гларгинді сәл қышқылды pH-та ерігіштігі артады, ал физиологиялық pH-та ерігіштігі төмендейді. Аргинин қалдықтарының деаминациялануын және димеризациялануын болдырмау үшін А тізбегіндегі 21-орындағы қышқылға сезімтал аспарагин глицинмен алмастырылуы қажет. Осы үш құрылымдық өзгеріс және мырышпен қосылған формуласы биосинтезделген адам инсулинімен салыстырғанда ұзақ әсер етеді. pH 4,0 ерітіндісін инъекциялағанда, материалдың көп бөлігі тұнбаға түсіп, биологиялық қолжетімді болмайды. Шамалы мөлшерде препарат дереу қолдануға болады, ал қалғаны тері астындағы тіндерде жиналады. Гларгин қолданылғанда, тұнбаға түскен материалдың аз мөлшері қан ағысына ерітіндіге өтеді және инсулиннің базалық деңгейі 24 сағатқа дейін сақталады. Тері астына енгізілген гларгин инсулинінің әсер етуі NPH адам инсулиніне қарағанда сәл баяу. Бұл таза ерітінді, себебі формуласында мырыш жоқ. Биосеріктес гларгин инсулині yfgn (Semglee) 2021 жылдың шілдесінде АҚШ-та, ал 2018 жылдың наурызында Еуропалық Одақта медициналық қолдануға бекітілді.
Sanofi Aventis developed glargine as a longer lasting insulin analogue, and sells it under the brand name Lantus. It was created by modifying three amino acids. Two positively charged arginine molecules were added to the C terminus of the B chain, and they shift the isoelectric point from 5.4 to 6.7, making glargine more soluble at a slightly acidic pH and less soluble at a physiological pH. Replacing the acid sensitive asparagine at position 21 in the A chain by glycine is needed to avoid deamination and dimerization of the arginine residue. These three structural changes and formulation with zinc result in a prolonged action when compared with biosynthetic human insulin. When the pH 4.0 solution is injected, most of the material precipitates and is not bioavailable. A small amount is immediately available for use, and the remainder is sequestered in subcutaneous tissue. As the glargine is used, small amounts of the precipitated material will move into solution in the bloodstream, and the basal level of insulin will be maintained up to 24 hours. The onset of action of subcutaneous insulin glargine is somewhat slower than NPH human insulin. It is clear solution as there is no zinc in formula. The biosimilar insulin glargine yfgn (Semglee) was approved for medical use in the United States in July 2021, and in the European Union in March 2018.
NPH
NPH (Нейтралды Протамин Хагедорн) инсулині – 1 және 2 типті диабетке базалық инсулинмен қамтамасыз ету үшін қолданылатын, тері астына инъекция жасағаннан кейін сіңуі кешіктірілетін орташа әрекетті инсулин. NPH инсулині – инъекция жасау алдында қайта жаңарту үшін шайқау қажет болатын суспензиялар. 1980 жылдары көптеген адамдар шошқа/сиыр инсулинінің NPH формулаларын қолдану арқылы орташа әрекетті инсулиндерге ауысқанда қиындықтарды бастан өткергенін хабарлады. Содан кейін базалық инсулин аналогтары жасалды және клиникалық тәжірибеге енгізілді, осылайша сіңу профилі мен клиникалық тиімділіктің болжамдылығы артты.
NPH (Neutral Protamine Hagedorn) insulin is an intermediate acting insulin with delayed absorption after subcutaneous injection, used for basal insulin support in diabetes type 1 and type 2. NPH insulins are suspensions that require shaking for reconstitution prior to injection. Many people reported problems when being switched to intermediate acting insulins in the 1980s, using NPH formulations of porcine/bovine insulins. Basal insulin analogs were subsequently developed and introduced into clinical practice to achieve more predictable absorption profiles and clinical efficacy.
Жануарлар инсулині
Жануарлар инсулиндарының әртүрлі сүтқоректілердегі аминқышқылдық тізбегі адам инсулинына (инсулин адам INN) ұқсас болуы мүмкін, бірақ омыртқалы жануарлар арасында айтарлықтай айырмашылықтар бар. Шошқа инсулині адам инсулинінен бір ғана аминқышқылмен ерекшеленеді, ал сиыр инсулині үш аминқышқылмен өзгешеленеді. Екеуі де адам рецепторында шамамен бірдей күшпен әрекет етеді. Биосинтетикалық адам инсулині (инсулин адам rDNA) қолжетімді болмаған кезде, сиыр және шошқа инсулині алғашқы клиникалық қолданылатын инсулин аналогтары (табиғи түрде кездесетін, жануарлардың ұйқы безінен бөліп алынған) саналды. Табиғи инсулиндердің құрылымы мен қатынасы (жануарлардағы филогенетикалық қатынас) және құрылымдық өзгерістері туралы көптеген зерттеулер бар. Биосинтетикалық адам инсулині енгізілгенге дейін, акуладан алынған инсулин Жапонияда кеңінен қолданылды. Кейбір балық түрлерінің инсулині де адамдар үшін тиімді болуы мүмкін. Адам емес инсулиндер кейбір пациенттерде тазалау дәрежесіне байланысты аллергиялық реакцияларды тудыруы мүмкін, ал рекомбинантты адам инсулинімен (инсулин адам rDNA) бейтараптандырылмаған антиденелердің пайда болуы сирек кездеседі, бірақ кейбір пациенттерде аллергия дамуы мүмкін. Бұл инсулин препараттарында қолданылатын сақтағыштармен күшейеді немесе сақтағышқа реакция ретінде пайда болуы мүмкін. Биосинтетикалық инсулин (инсулин адам rDNA) жануар инсулинін көптеп ығыстырды.
The amino acid sequence of animal insulins in different mammals may be similar to human insulin (insulin human INN), there is however considerable viability within vertebrate species. Porcine insulin has only a single amino acid variation from the human variety, and bovine insulin varies by three amino acids. Both are active on the human receptor with approximately the same strength. Bovine insulin and porcine insulin may be considered as the first clinically used insulin analogs (naturally occurring, produced by extraction from animal pancreas), at the time when biosynthetic human insulin (insulin human rDNA) was not available. There are extensive reviews on structure relationship of naturally occurring insulins (phylogenic relationship in animals) and structural modifications. Prior to the introduction of biosynthetic human insulin, insulin derived from sharks was widely used in Japan. Insulin from some species of fish may be also effective in humans. Non human insulins have caused allergic reactions in some patients related to the extent of purification, formation of non neutralising antibodies is rarely observed with recombinant human insulin (insulin human rDNA) but allergy may occur in some patients. This may be enhanced by the preservatives used in insulin preparations, or occur as a reaction to the preservative. Biosynthetic insulin (insulin human rDNA) has largely replaced animal insulin.
Өзгерістер
Адамның биосинтетикалық рекомбинантты аналогтары қолжетімді болғанға дейін шошқа инсулині химиялық түрлендіру арқылы адам инсулиніне айналдырылды. Аналогтың ADME қасиеттерін өзгерту үшін N және/немесе C терминалдарындағы аминқышқылдарының тізбектеріне химиялық модификациялар енгізілді. Жарымсинтетикалық инсулиндер жануар инсулинін химиялық өзгерту негізінде біраз уақыт бойы клиникалық қолданысқа енгізілді, мысалы, Novo Nordisk ферменттік жолмен шошқа инсулинін адам нұсқасынан ерекшеленетін бір аминқышқылын алып тастау және химиялық жолмен адам аминқышқылын қосу арқылы жарымсинтетикалық «адам» инсулиніне айналдырды. Қалыпты, өзгертілмеген инсулин физиологиялық pH деңгейінде ерігіш болады. Аналогтар жасалды, олардың изоэлектрлік нүктесі өзгертілді, соның салдарынан ерігіштік тепе-теңдігіне ие болды, онда көбісі шөгінді түзеді, бірақ қан ағынында баяу ериді және ақырында бүйректер арқылы шығарылады. Бұл инсулин аналогтары инсулиннің базалық деңгейін алмастыру үшін қолданылады және 24 сағатқа дейін тиімді болуы мүмкін. Дегенмен, кейбір инсулин аналогтары, мысалы инсулин детемир, бұрынғы инсулин түрлері сияқты майға емес, альбуминге байланысады, ал ұзақ мерзімді қолданудың нәтижелері (мысалы, 10 жылдан астам) әзірге жоқ, бірақ клиникалық пайдасын бағалау үшін қажет. Өзгертілмеген адам және шошқа инсулині қандағы мырышпен кешендесіп, гексамерлер құрайды. Гексамер түріндегі инсулин өз рецепторларымен байланыспайды, сондықтан гексамер биологиялық белсенді болу үшін баяу түрде мономерлеріне айналуы керек. Тері астына енгізілген гексамерлік инсулин, мысалы, тамақтан кейін инсулиннің үлкен дозасы қажет болған кезде, денеге оңай қолжетімді болмайды (бірақ бұл көбінесе тері астына енгізілген инсулиннің қасиетіне байланысты, себебі тамырға енгізілген инсулин жасуша рецепторларына жылдам таралады, демек, бұл мәселеден аулақ болады). Базалық инсулиннің баяу босатылуы үшін инсулиннің мырыш комбинациялары қолданылады. Күнделікті инсулин қажеттілігінің шамамен 50% базалық инсулинмен қамтамасыз етіледі, ал қалған 50% тамақ ішу кезінде қажетті инсулинмен қамтамасыз етіледі. Жылдам әсер ететін және тамақ ішу алдындағы қалыпты, өзгертілмеген инсулин инъекциясын алмастыру үшін гексамерлік емес (мономерлік) инсулиндер әзірленді. Мұндай мономерлік инсулиндердің филогенетикалық мысалдары жануарларда кездеседі.
Before biosynthetic human recombinant analogues were available, porcine insulin was chemically converted into human insulin. Chemical modifications of the amino acid side chains at the N terminus and/or the C terminus were made in order to alter the ADME characteristics of the analogue. Semisynthetic insulins were clinically used for some time based on chemical modification of animal insulins, for example Novo Nordisk enzymatically converted porcine insulin into semisynthetic 'human' insulin by removing the single amino acid that varies from the human variety, and chemically adding the human amino acid. Normal unmodified insulin is soluble at physiological pH. Analogues have been created that have a shifted isoelectric point so that they exist in a solubility equilibrium in which most precipitates out but slowly dissolves in the bloodstream and is eventually excreted by the kidneys. These insulin analogues are used to replace the basal level of insulin, and may be effective over a period of up to 24 hours. However, some insulin analogues, such as insulin detemir, bind to albumin rather than fat like earlier insulin varieties, and results from long term usage (e. g. more than 10 years) are currently not available but required for assessment of clinical benefit. Unmodified human and porcine insulins tend to complex with zinc in the blood, forming hexamers. Insulin in the form of a hexamer will not bind to its receptors, so the hexamer has to slowly equilibrate back into its monomers to be biologically useful. Hexameric insulin delivered subcutaneously is not readily available for the body when insulin is needed in larger doses, such as after a meal (although this is more a function of subcutaneously administered insulin, as intravenously dosed insulin is distributed rapidly to the cell receptors, and therefore, avoids this problem). Zinc combinations of insulin are used for slow release of basal insulin. Basal insulin support is required throughout the day representing about 50% of daily insulin requirement, the insulin amount needed at mealtime makes up for the remaining 50%. Non hexameric insulins (monomeric insulins) were developed to be faster acting and to replace the injection of normal unmodified insulin before a meal. There are phylogenetic examples for such monomeric insulins in animals.
Карциногенділігі
Инсулиннің барлық аналогтары канцерогенділікке тексерілуі керек, себебі инсулин IGF жолдарымен өзара әрекеттеседі, бұл жасушалардың қалыптан тыс өсуіне және ісік пайда болуына себеп болуы мүмкін. Инсулин құрамын өзгерту әрқашан қалаған фармакологиялық қасиеттерге қоса, IGF сигналдауын күшейту қаупін де білдіреді. Гларгиннің митогендік активтілігі және канцерогендік болу мүмкіндігіне қатысты алаңдаушылықтар туындады. Бұл мәселелерді қарастыру үшін бірнеше эпидемиологиялық зерттеулер жүргізілді. Гларгиннің 6,5 жылдық Origin зерттеуінің соңғы нәтижелері жарияланды.
All insulin analogs must be tested for carcinogenicity, as insulin engages in cross talk with IGF pathways, which can cause abnormal cell growth and tumorigenesis. Modifications to insulin always carry the risk of unintentionally enhancing IGF signalling in addition to the desired pharmacological properties. There has been concern with the mitogenic activity and the potential for carcinogenicity of glargine. Several epidemiological studies have been performed to address these issues. Recent study result of the 6.5 years Origin study with glargine have been published.
Қауіпсіздік, тиімділік және салыстырмалы тиімділік жөніндегі зерттеулер
2007 жылы аяқталып, 2020 жылы жаңартылған халықаралық Кокрейн ынтымақтастығының көптеген рандомизацияланған бақыланатын зерттеулерге жасаған мета-талдауында қандағы глюкоза мен гликозданған гемоглобин A1c (HbA1c) деңгейіне әсері шамалас екені анықталды. Гларгин және детемирмен емдеу NPH инсулинімен салыстырғанда гипогликемия жағдайларының азаюына әкелді. Детемирмен емдеу қана ауыр гипогликемияның жиілігін де төмендетті.
A meta analysis completed in 2007 and updated in 2020 of numerous randomized controlled trials by the international Cochrane Collaboration found that the effects on blood glucose and glycated haemoglobin A1c (HbA1c) were comparable, treatment with glargine and detemir resulted in fewer cases of hypoglycemia when compared to NPH insulin. Treatment with detrimir also reduced the frequency of serious hypoglycemia.