Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Цитогенетикалық ерекшелік
Cytogenetic feature
Хромосомалық әлсіз орын – хромосоманың нақты тұқым қуалайтын нүктесі, ол жарық немесе тарылу түзеді және жасуша толық репликация стресіне ұшырағанда үзілуге бейім болуы мүмкін. Олардың жиілігіне қарай, әлсіз орындар "жалпыға ортақ" немесе "сирек" деп жіктеледі. Бүгінгі күнгі деректер бойынша, адам геномында 120-дан астам әлсіз орын анықталған. Жалпыға ортақ әлсіз орындар қалыпты хромосома құрылымының бөлігі саналады және популяцияның барлық (немесе дерлік барлық) мүшелерінде кездеседі. Қалыпты жағдайларда, көптеген жалпыға ортақ әлсіз орындар өздігінен үзілмейді. Жалпыға ортақ әлсіз орындар қатерлі ісіктерді зерттеуде қызығушылық тудырады, себебі олар қатерлі ісіктерде жиі зардап шегеді және сау адамдарда да кездесе алады. FRA3B (FHIT генін қамтитын) және FRA16D (WWOX генін қамтитын) орындары екі жақсы белгілі мысал және зерттеулердің маңызды бағыты болып табылады. Сирек кездесетін әлсіз орындар популяцияның 5%-дан кемінде табылады және көбінесе екі немесе үш нуклеотидтік қайталанудан тұрады. Олар көбінесе репликация кезінде өздігінен үзілуге бейім, соның салдарынан жақын орналасқан гендерге әсер етеді. Клиникалық тұрғыдан ең маңызды сирек кездесетін әлсіз орын – FMR1 геніндегі FRAXA, ол мұрагерлік зиякерлік кемістіктің ең көп таралған себебі – әлсіз X синдромымен байланысты. Адам хромосомаларындағы әлсіз орындардың деректер базасын қараңыз.
A chromosomal fragile site is a specific heritable point on a chromosome that tends to form a gap or constriction and may tend to break when the cell is exposed to partial replication stress. Based on their frequency, fragile sites are classified as "common" or "rare". To date, more than 120 fragile sites have been identified in the human genome. Common fragile sites are considered part of normal chromosome structure and are present in all (or nearly all) individuals in a population. Under normal conditions, most common fragile sites are not prone to spontaneous breaks. Common fragile sites are of interest in cancer studies because they are frequently affected in cancer and they can be found in healthy individuals. Sites FRA3B (harboring the FHIT gene) and FRA16D (harboring the WWOX gene) are two well known examples and have been a major focus of research. Rare fragile sites are found in less than 5% of the population, and are often composed of two or three nucleotide repeats. They are often susceptible to spontaneous breakage during replication, frequently affecting neighboring genes. Clinically, the most important rare fragile site is FRAXA in the FMR1 gene, which is associated with the fragile X syndrome, the most common cause of hereditary intellectual disability. For a database of fragile sites in human chromosomes, see
Жіктеу
Сирек кездесетін нәзік орындар (RFS) үзілуге себеп болатын қосылыстарға сүйене отырып, екі кіші топқа бөлінеді: фолатқа сезімтал топтар (мысалы, қараңыз) және бромодеоксиуридин (BrdU) немесе дистамицин А арқылы шақырылатын фолатқа сезімтал емес топтар, бұл антибиотик ДНК-ның АТ жұптарымен басымдықпен байланысады. Фолатқа сезімтал топ CGG қайталануларының кеңеюімен сипатталады, ал фолатқа сезімтал емес топта AT-ға бай минисателлиттік қайталанулар көптеп кездеседі.
Rare fragile sites (RFSs) are classified into two sub groups based on the compounds that elicit breakage: folate sensitive groups (for examples, see ), and nonfolate sensitive groups, which are induced by bromodeoxyuridine (BrdU) or distamycin A, an antibiotic that preferentially binds to AT pairs of DNA. The folate sensitive group is characterized by an expansion of CGG repeats, while the nonfolate sensitive group contains many AT rich minisatellite repeats.
Тұрақсыздық механизмдері
RFS-ке тән CGG және AT-ға қатысты қайталаулар репликациялық бұрандаларды тоқтатып, сындыруға алып келетін шашты тіректер және басқа да B емес ДНК құрылымдарын қалыптастыруы мүмкін. ДНК полимеразасы CTG және CGG үштік қайталау тізбектерінде тоқтап, сығу арқылы тұрақты кеңеюге себеп болуы мүмкін.
The CGG and AT rich repeats characteristic of RFSs can form hairpins and other non B DNA structures that block replication forks and can result in breakage. DNA polymerase has been shown to pause at CTG and CGG triplet repeat sequences, which can result in continual expansion via slippage.
Жіктеу
RFS-терден айырмашылығы, жалпы нәзік орындар (CFS) нуклеотидтік қайталамалардың кеңею мутацияларының нәтижесі емес. Олар қалыпты адам геномының бір бөлігі болып табылады және көбейгіштік стресс кезінде тұрақсыз болғанша, әдетте тұрақты болады. CFS-дегі үзілістердің көп бөлігі антибиотик афидиколиннің (APH) төмен дозаларымен шақырылады. Топоизомераза I тежегіші камптотецинмен (CPT) бірге қолдану APH шақырған үзілістерді азайтады. CFS аймақтары тышқанда және приматтар, мысық, ит, шошқа, жылқы, сиыр, үнді тышқан және ашытқы сияқты басқа да түрлерде жоғары сақталған (толық шолу үшін қараңыз:
Unlike RFSs, common fragile sites (CFSs) are not the result of nucleotide repeat expansion mutations. They are a part of the normal human genome and are typically stable when not under replicative stress. The majority of breakages at CFSs are induced by low doses of the antibiotic aphidicolin (APH). Co treatment with low concentrations of the topoisomerase I inhibitor, camptothecin (CPT), reduces APH induced breakage. CFS regions are highly conserved in mouse and other species, including primates, cat, dog, pig, horse, cow, Indian mole rat, and yeast (for review, see
Тұрақсыздық механизмдері
ССЖ-ның тұрақсыздығы кешіктірілген репликациядан туындайды: ССЖ-лар дұрыс репликацияны бастауы мүмкін, бірақ оны аяқтау үшін жайлау, ДНК-ның репликацияланбаған аймақтарынан үзілістерді тудырады. Атаксия-телеангиэктазия және Rad3 байланысты (ATR) тексеру пункті киназасы стрестік және қалыпты репликация жағдайларының екеуінде де ССЖ-ның тұрақтылығын сақтау үшін қажет. АФГсыз СТТ (камптотецинмен) емдегеннен кейін үзілу азаяды, бұл СТТ-нің де ССЖ-ны тұрақтандыруда қажетті рөл атқаратынын көрсетеді, және WWOX тиісінше. Осы нәзік орындардағы үзілу нүктелерінде жойылғыштардың жоғары жиілігі көптеген қатерлі ісіктермен байланысты, оның ішінде сүт безі, өкпе және асқазан қатерлі ісіктерімен (көру үшін қараңыз). Хромосомалық өзгерістер микроРНК-ның бұзылуына әкелуі мүмкін, бұл қатерлі ісіктер үшін диагностикалық және прогностикалық маңызы бар. Сонымен қатар, В гепатиті вирусы (ВГВ) және HPV 16 вирусы, қатерлі ісік тудыруға бейім адам папиллома вирусының штаммы, нәзік орындарда немесе олардың айналасында бірігуге бейім, және бұл ісіктердің дамуы үшін маңызды деп саналады. Нәзік орындар әртүрлі синдромдармен де байланысты (көру үшін қараңыз). Мысалы, FRA11b локусының немесе оның жанындағы үзілу Якобсен синдромымен байланысты, ол хромосома 11-дің ұзын қол бөлігінің жоғалуымен және жеңіл ақыл-ой кемістігімен сипатталады. FRAXE орны ерекше фенотиптік белгілері жоқ ақыл-ой кемістігінің бір түрінің дамуымен байланысты.
The instability of CFSs is proposed to stem from late replication: CFSs are likely to initiate proper replication but slow to complete it, introducing breaks from unreplicated regions of DNA. Ataxia telengiectasia and Rad3 Related (ATR) checkpoint kinase is required for maintaining stability of CFS under both stressed and normal replicating conditions. Breakage is reduced after treatment with CPT (camptothecin) (without APH), signifying that CPT also has a necessary role in stabilizing CFSs. and WWOX, respectively. High frequency of deletions at breakpoints within these fragile sites has been associated with many cancers, including breast, lung, and gastric cancers (for review, see Chromosomal alterations may lead to deregulation of microRNA, which could be of diagnostic and prognostic significance for cancers. Additionally, the Hepatitis B virus (HBV) and HPV 16 virus, the strain of human papilloma virus most likely to produce cancer, appear to integrate preferentially in or around fragile sites, and it has been proposed that this is crucial to the development of tumors. Fragile sites have also been implicated in a variety of syndromes (for a review, see ). For example, breakage at or near the FRA11b locus has been implicated in Jacobsen syndrome, which is characterized by loss of part of the long arm of chromosome 11 accompanied by mild mental retardation. The FRAXE site is associated in the development of a form of mental retardation without any distinctive phenotypic features.