Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Цитогенетическая особенность
Cytogenetic feature
Хромосомная хрупкая область – это специфическая наследственная точка на хромосоме, склонная к образованию разрыва или сужения и потенциально ломающаяся при частичном стрессе репликации. В зависимости от частоты встречаемости, хрупкие участки классифицируются как «обычные» или «редкие». На сегодняшний день в геноме человека идентифицировано более 120 хрупких участков. Обычные хрупкие участки рассматриваются как часть нормальной структуры хромосом и присутствуют у всех или почти всех представителей популяции. В нормальных условиях большинство обычных хрупких участков не склонны к спонтанным разрывам. Обычные хрупкие участки представляют интерес для изучения рака, поскольку часто вовлекаются в развитие онкологических заболеваний и могут обнаруживаться у здоровых людей. FRA3B (содержащий ген FHIT) и FRA16D (содержащий ген WWOX) – два хорошо известных примера, являющиеся предметом активных исследований. Редкие хрупкие участки встречаются менее чем у 5% населения и часто состоят из двух или трех нуклеотидных повторов. Они часто подвержены спонтанным разрывам во время репликации, что может влиять на соседние гены. Клинически наиболее важным редким хрупким участком является FRAXA в гене FMR1, связанный с синдромом хрупкой Х-хромосомы – наиболее распространенной причиной наследственной интеллектуальной недостаточности. Для базы данных хрупких участков в хромосомах человека см.
A chromosomal fragile site is a specific heritable point on a chromosome that tends to form a gap or constriction and may tend to break when the cell is exposed to partial replication stress. Based on their frequency, fragile sites are classified as "common" or "rare". To date, more than 120 fragile sites have been identified in the human genome. Common fragile sites are considered part of normal chromosome structure and are present in all (or nearly all) individuals in a population. Under normal conditions, most common fragile sites are not prone to spontaneous breaks. Common fragile sites are of interest in cancer studies because they are frequently affected in cancer and they can be found in healthy individuals. Sites FRA3B (harboring the FHIT gene) and FRA16D (harboring the WWOX gene) are two well known examples and have been a major focus of research. Rare fragile sites are found in less than 5% of the population, and are often composed of two or three nucleotide repeats. They are often susceptible to spontaneous breakage during replication, frequently affecting neighboring genes. Clinically, the most important rare fragile site is FRAXA in the FMR1 gene, which is associated with the fragile X syndrome, the most common cause of hereditary intellectual disability. For a database of fragile sites in human chromosomes, see
Классификация
Редкие хрупкие участки (РХП) классифицируются на две подгруппы в зависимости от соединений, вызывающих разрывы: чувствительные к фолатам группы (например, см. ), и нечувствительные к фолатам группы, которые индуцируются бромодезоксиуридином (BrdU) или дистамицином А, антибиотиком, который преимущественно связывается с AT-парами ДНК. Чувствительная к фолатам группа характеризуется расширением CGG-повторов, а нечувствительная к фолатам группа содержит множество AT-богатых минисателлитных повторов.
Rare fragile sites (RFSs) are classified into two sub groups based on the compounds that elicit breakage: folate sensitive groups (for examples, see ), and nonfolate sensitive groups, which are induced by bromodeoxyuridine (BrdU) or distamycin A, an antibiotic that preferentially binds to AT pairs of DNA. The folate sensitive group is characterized by an expansion of CGG repeats, while the nonfolate sensitive group contains many AT rich minisatellite repeats.
Механизмы нестабильности
Повторы, богатые CGG и AT, характерные для RFS, могут формировать шпильки и другие нестандартные структуры ДНК, отличные от B-ДНК, которые блокируют репликационные вилки и могут приводить к разрывам. Было показано, что ДНК-полимераза останавливается на триплетных повторах CTG и CGG, что может вызывать непрерывное расширение за счет проскальзывания.
The CGG and AT rich repeats characteristic of RFSs can form hairpins and other non B DNA structures that block replication forks and can result in breakage. DNA polymerase has been shown to pause at CTG and CGG triplet repeat sequences, which can result in continual expansion via slippage.
Классификация
В отличие от RFS, общие хрупкие участки (CFS) не являются результатом мутаций, связанных с расширением нуклеотидных повторов. Они являются частью нормального генома человека и обычно стабильны при отсутствии репликационного стресса. Большинство разрывов в CFS индуцируются низкими дозами антибиотика афидиколина (APH). Совместное лечение низкими концентрациями ингибитора топоизомеразы I, камптотецина (CPT), снижает количество разрывов, вызванных APH. Области CFS высоко консервативны у мышей и других видов, включая приматов, кошек, собак, свиней, лошадей, коров, индийскую землянку и дрожжи (см. обзор в).
Unlike RFSs, common fragile sites (CFSs) are not the result of nucleotide repeat expansion mutations. They are a part of the normal human genome and are typically stable when not under replicative stress. The majority of breakages at CFSs are induced by low doses of the antibiotic aphidicolin (APH). Co treatment with low concentrations of the topoisomerase I inhibitor, camptothecin (CPT), reduces APH induced breakage. CFS regions are highly conserved in mouse and other species, including primates, cat, dog, pig, horse, cow, Indian mole rat, and yeast (for review, see
Механизмы нестабильности
Предполагается, что нестабильность ХХУ обусловлена поздней репликацией: ХХУ, вероятно, инициируют правильную репликацию, но медленно ее завершают, вызывая разрывы в нереплицированных областях ДНК. Атаксия-телеангиэктазия и Rad3-связанная (ATR) контрольная точка киназы необходимы для поддержания стабильности ХХУ как в стрессовых, так и в нормальных условиях репликации. Количество разрывов снижается после обработки КПТ (камптотецином) (без АФГ), что указывает на то, что КПТ также играет важную роль в стабилизации ХХУ и WWOX соответственно. Высокая частота делеций в точках разрыва внутри этих хрупких участков связана со многими видами рака, включая рак молочной железы, легких и желудка (для обзора см.). Хромосомные изменения могут приводить к дерегуляции микроРНК, что может иметь диагностическое и прогностическое значение при раке. Кроме того, вирус гепатита B (ВГВ) и вирус ВПЧ-16, штамм вируса папилломы человека, наиболее склонный к развитию рака, как представляется, предпочтительно интегрируется в хрупкие участки или вокруг них, и было предложено, что это имеет решающее значение для развития опухолей. Хрупкие участки также вовлечены в различные синдромы (см. обзор). Например, разрывы в локусе FRA11b или вблизи него связаны с синдромом Якобсена, который характеризуется потерей части длинного плеча хромосомы 11, сопровождающейся легкой умственной отсталостью. Локус FRAXE связан с развитием формы умственной отсталости без выраженных фенотипических особенностей.
The instability of CFSs is proposed to stem from late replication: CFSs are likely to initiate proper replication but slow to complete it, introducing breaks from unreplicated regions of DNA. Ataxia telengiectasia and Rad3 Related (ATR) checkpoint kinase is required for maintaining stability of CFS under both stressed and normal replicating conditions. Breakage is reduced after treatment with CPT (camptothecin) (without APH), signifying that CPT also has a necessary role in stabilizing CFSs. and WWOX, respectively. High frequency of deletions at breakpoints within these fragile sites has been associated with many cancers, including breast, lung, and gastric cancers (for review, see Chromosomal alterations may lead to deregulation of microRNA, which could be of diagnostic and prognostic significance for cancers. Additionally, the Hepatitis B virus (HBV) and HPV 16 virus, the strain of human papilloma virus most likely to produce cancer, appear to integrate preferentially in or around fragile sites, and it has been proposed that this is crucial to the development of tumors. Fragile sites have also been implicated in a variety of syndromes (for a review, see ). For example, breakage at or near the FRA11b locus has been implicated in Jacobsen syndrome, which is characterized by loss of part of the long arm of chromosome 11 accompanied by mild mental retardation. The FRAXE site is associated in the development of a form of mental retardation without any distinctive phenotypic features.