Аутизмнің генетикалық негіздері

Кіріспе

Аутизмнің тұқым қуалаушылығы – аутизмнің генетикалық өзгерістермен түсіндірілетін айырмашылықтарының үлесі; егер жағдайдың тұқым қуалаушылығы жоғары болса, онда жағдай негізінен генетикалық деп есептеледі. Аутизмнің берік генетикалық негізі бар. Аутизмнің генетикасы күрделі болғанымен, аутизм спектрінің бұзылуы (АСБ) сирек, күшті әсер ететін мутациялардың орнына көпгендік әсерлермен көбірек түсіндіріледі. Аутизмнің күшті генетикалық компоненті бар екені белгілі, зерттеулер үнемі бауырлар мен әпке-сіңлілер арасында, сондай-ақ аутизм тарихы бар отбасыларда жоғары таралуын көрсетеді. Бұл зерттеушілерді генетиканың аутизмнің дамуына қаншалықты үлес қосатынын зерттеуге итермеледі. Көптеген зерттеулер, оның ішінде егіздер мен отбасылық зерттеулер, аутизмнің тұқым қуалаушылығын 80-90% шамасында деп бағалады, бұл оның этиологиясында генетикалық факторлардың маңызды рөл атқаратынын көрсетеді. Тұқым қуалаушылықтың бағалауы аутизмнің тек генетикамен анықталады дегенді білдірмейді, себебі қоршаған орта факторлары да бұзылыстың дамуына әсер етеді. 1977 жылдан 1995 жылға дейінгі егіздерді зерттеу аутизмнің тұқым қуалаушылығы 90%-дан асады деп бағалады; яғни аутистік және аутистік емес адамдар арасындағы айырмашылықтардың 90%-ы генетикалық әсерлерге байланысты. Ересек бауырлар үшін кең аутизм фенотипінің бір немесе бірнеше белгілерінің болу ықтималдығы 30%-ға дейін жетеді, бұл бақылау тобындағыдан әлдеқайда жоғары. Көптеген ассоциациялық талдаулар аутизммен байланысты генетикалық варианттарды анықтады. Әрбір аутистік белгісі бар адам үшін әдетте көптеген гендердегі мутациялар анықталады. Гендердің әртүрлі жиынтығындағы мутациялар әртүрлі аутистік белгілері бар адамдарда кездесуі мүмкін. Бірнеше гендегі мутациялар арасында немесе қоршаған орта мен мутацияланған гендер арасында маңызды өзара әрекеттесулер болуы мүмкін. Отбасылық зерттеулерде аутизммен мұрагерлік генетикалық маркерлерді анықтау арқылы көптеген кандидат гендер анықталды, олардың көпшілігі жүйке дамуы мен жұмысына қатысатын ақуыздарды кодтайды. Алайда, кандидат гендердің көпшілігі үшін аутизмге бейімділікті арттыратын нақты мутациялар анықталған жоқ. Әдетте, аутизмді Мендельдік (бір генді) мутацияға немесе Х-синдромы немесе 22q13 жойылған синдромы сияқты бір хромосомалық аномалияларға байланысты анықтау мүмкін емес. Аутизм жағдайларының 10-15%-ы бір геннің бұзылуынан немесе көшірме санының өзгеруінен (CNV) – мейоз кезінде генетикалық материалда спонтанды түрде өтетін, генетикалық материалды жоятын немесе көшіретін өзгерістерден туындайды. Бұл кейде синдромдық аутизмге, ал ең көп таралған идиопатиялық аутизмге қарағанда басқаша әкелуі мүмкін. Аутизмге қатысы бар генетикалық локустарды анықтау үшін спорадикалық (мұралық емес) жағдайлар зерттелді. Аутизмнің маңызды бөлігі жоғары тұқым қуалайтын, бірақ мұраланбаған болуы мүмкін: яғни аутизмге себеп болатын мутация ата-ананың геномында жоқ. Бұл саладағы бірнеше нәтижелер абайсызда сипатталды, бұл жұртшылықты аутизмнің көп бөлігі CNV-ден туындайды және CGH массиві арқылы анықталады немесе CNV-ді анықтау генетикалық диагнозға тең деп ойлауға итермелеуі мүмкін. Аутизм геномдық жобасының деректер базасында генетикалық байланыстар мен CNV деректері бар, олар аутизмді генетикалық локустармен байланыстырады және әрбір адам хромосомасының қатысуы мүмкін екенін көрсетеді.

none

The heritability of autism is the proportion of differences in expression of autism that can be explained by genetic variation; if the heritability of a condition is high, then the condition is considered to be primarily genetic. Autism has a strong genetic basis. Although the genetics of autism are complex, autism spectrum disorder (ASD) is explained more by multigene effects than by rare mutations with large effects. Autism is known to have a strong genetic component, with studies consistently demonstrating a higher prevalence among siblings and in families with a history of autism. This led researchers to investigate the extent to which genetics contribute to the development of autism. Numerous studies, including twin studies and family studies, have estimated the heritability of autism to be around 80 to 90%, indicating that genetic factors play a substantial role in its etiology. Heritability estimates do not imply that autism is solely determined by genetics, as environmental factors also contribute to the development of the disorder. Studies of twins from 1977 to 1995 estimated the heritability of autism to be more than 90%; in other words, that 90% of the differences between autistic and non autistic individuals are due to genetic effects. For adult siblings, the likelihood of having one or more features of the broad autism phenotype might be as high as 30%, much higher than the likelihood in controls. many association analyses have discovered genetic variants associated with autism. For each autistic individual, mutations in many genes are typically implicated. Mutations in different sets of genes may be involved in different autistic individuals. There may be significant interactions among mutations in several genes, or between the environment and mutated genes. By identifying genetic markers inherited with autism in family studies, numerous candidate genes have been located, most of which encode proteins involved in neural development and function. However, for most of the candidate genes, the actual mutations that increase the likelihood for autism have not been identified. Typically, autism cannot be traced to a Mendelian (single gene) mutation or to single chromosome abnormalities such as fragile X syndrome or 22q13 deletion syndrome. 10–15% of autism cases may result from single gene disorders or copy number variations (CNVs)—spontaneous alterations in the genetic material during meiosis that delete or duplicate genetic material. These sometimes result in syndromic autism, as opposed to the more common idiopathic autism. Sporadic (non inherited) cases have been examined to identify candidate genetic loci involved in autism. A substantial fraction of autism may be highly heritable but not inherited: that is, the mutation that causes the autism is not present in the parental genome. several results in this area have been described incautiously, possibly misleading the public into thinking that a large proportion of autism is caused by CNVs and is detectable via array CGH, or that detecting CNVs is tantamount to a genetic diagnosis. The Autism Genome Project database contains genetic linkage and CNV data that connect autism to genetic loci and suggest that every human chromosome may be involved.

Түйеленушілерді зерттеу

Егіздерді зерттеу аутизм спектрінің бұзылуына (АББ) генетикалық және орталық ортаның әсерін зерттеудің бірегей мүмкіндігін ұсынады. ДНК-ның толықтай бірдей бөлісетін бір жұп егіздерді және ДНК-ның шамамен жартысын бөлісетін әртүрлі егіздерді зерттеу арқылы зерттеушілер аутизмнің тұқым қуалау деңгейін бағалай алады. Бұл үшін бір егізге аутизм диагнозы қойылғанда, екіншісіне қойылмаған жағдайларды салыстырады. Егіздерді зерттеу – бұл аурулардың және жалпы адам қасиеттерінің тұқым қуалауын анықтаудың тиімді құралы. Ол бірдей (монозиготалық немесе МZ) және әртүрлі (дизиготалық немесе ДZ) егіздер арасындағы қасиеттердің сәйкестігін анықтауды қамтиды. Егіздерді зерттеуде туындауы мүмкін мәселелер: 1) монозиготалықты диагностикалаудағы қателіктер және 2) ДZ егіздерінің әлеуметтік ортаны бөлісуі МZ егіздеріне тең деген болжам. Генетикалық қатысы жоқ, орталық ортаның әсерінен туындаған жағдай МZ және ДZ егіздерінде бірдей сәйкестік береді. Керісінше, толығымен генетикалық себептерден туындаған жағдай теориялық тұрғыдан МZ жұптарында 100% сәйкестік береді, ал ДZ жұптарында гендердің саны мен таңдаулы жұптасу сияқты факторларға байланысты әлдеқайда аз болады. Генетикалық әсері өте аз немесе мүлдем жоқ сияқты жағдайдың мысалы – ішек қозғалысы бұзылысы (ИҚБ), МZ және ДZ жұптарында сәйкестік 28% және 27% құрайды. Адамның өте тұқым қуалайтын қасиетінің мысалы – көздің түсі, МZ жұптарында 98%, ал ДZ жұптарында жасына байланысты 7-49% сәйкестік байқалады. Бірдей егіздерді зерттеу аутизмнің тұқым қуалау деңгейін 36% мен 95,7% аралығында көрсетеді, кең фенотип әдетте осы ауқымның жоғарғы шегінде кездеседі. Аутизмнің туысқандар мен әртүрлі егіздерде 0-23,5% аралығында кездесетіні анықталды. Бұл классикалық аутизм үшін 2-4%, ал кең спектр үшін 10-20% құрайды. Жалпы халықтың 0,1% ауруға шалдығу деңгейін ескеретін болсақ, туысқандарда классикалық аутизмге шалдығу қаупі жалпы халыққа қарағанда 20-40 есе жоғары. Аутизмнің тұқым қуалауын анықтауға бағытталған егіздерді зерттеулер жүргізілді. 1977 жылы жүргізілген шағын зерттеу аутизмнің тұқым қуалауын қарастырған алғашқы зерттеу болды. Зерттеуге 10 ДZ және 11 МZ егіздер қатысты, олардың әрқайсысында кем дегенде бір егізінде балалық шақтағы аутизм байқалды. МZ егіздерінде 36%, ДZ егіздерінде 0% сәйкестік анықталды. "Танымдық бұзылыстар" МZ жұптарында 82%, ДZ жұптарында 10% кездесті. Аутизмге байланысты 17 жұптың 12-сінде биологиялық қауіптің болуы күдіктелді. 1979 жылғы жағдай туралы баяндамада аутизмге ұшыраған бірдей егіздер туралы айтылды. Егіздер 4 жасқа дейін бірдей дамыды, содан кейін бірінің жағдайы өздігінен жақсарды. Екінші егіз, жиі ұстамаларға ұшыраған, аутистік күйінде қалды. Бұл баяндамада генетикалық факторлар егіздердің дамуында "толыққанды маңызға ие емес" екені айтылды. 1985 жылы генетикалық зерттеулер бойынша UCLA тіркеліміне тіркелген егіздерді зерттеуде 23 жұп МZ егіздерінде аутизмге 95,7% сәйкестік, ал 17 ДZ егізінде 23,5% сәйкестік байқалды. 1989 жылғы зерттеуде Скандинавия елдерінде аутизм жағдайлары іздестірілді. 11 жұп МZ және 10 жұп ДZ егіздері тексерілді. Аутизмнің сәйкестігі МZ жұптарында 91%, ДZ жұптарында 0% құрады. "Танымдық бұзылыстар" 91% және 30% сәйкестік көрсетті. Аутизмге ұшырамаған жұптардың көпшілігінде аутистік егіздің жатыр ішілік стрессі жоғары болды. 1995 жылы британдық егіздер үлгісі қайта қаралып, МZ егіздерінде аутизмге 60% сәйкестік, ДZ үшін 0% сәйкестік табылды. Сондай-ақ, МZ үшін кең спектрге 92% сәйкестік, ДZ үшін 10% сәйкестік анықталды. Зерттеуде "босану кезіндегі қауіптер көбінесе генетикалық әсерге байланысты бұзылған дамудың салдары болып табылады, емес, тәуелсіз этиологиялық факторлар" деген қорытынды жасалды. 1999 жылғы зерттеуде жалпы балалар мен жасөспірімдердің әлеуметтік танымдық дағдылары зерттелді. Ол "еркектерде нашар әлеуметтік танымды" және жас егіздерде жоғары генетикалық әсермен 0,68 тұқым қуалау деңгейін анықтады. 2000 жылы жалпы халықтағы бірдей егіздердің өзара әлеуметтік мінез-құлқын зерттеу жүргізілді. Ол МZ үшін 73%, яғни "өте жоғары тұқым қуалайтын" және ДZ жұптары үшін 37% сәйкестік тапты. 2004 жылғы зерттеу 16 МZ егізін зерттеу барысында "қатаң анықталған аутизм" 43,75% сәйкестік көрсетті. Дискордантты егіздер арасындағы нейроанатомиялық айырмашылықтар (мидың ақ және сұр затының көлемдері) анықталды. Алдыңғы зерттеулерде аутистік емес егіздердің 75% кең фенотипті көрсеткен. 2004 жылғы тағы бір зерттеу аутизмнің сипаттамалық белгілерінің (әлеуметтік өзара әрекеттесудің бұзылуы, коммуникация тапшылығы және қайталамалы мінез-құлық) монозиготалық егіздерде әртүрлі егіздерге қарағанда симптомдардың төмендеуіне себеп болатынын зерттеді. Зерттеу егіздерде симптомдардың айқын жиналуын көрсетті. Сондай-ақ, "аутизмде байқалатын клиникалық белгілердің деңгейі негізінен тәуелсіз генетикалық қасиеттердің нәтижесі болуы мүмкін" деген қорытынды жасалды. 2006 жылғы ағылшын егіздерді зерттеу 3400 жұп егіздердің үлкен тобында аутистік қасиеттердің жоғары тұқым қуалауын анықтады. 2006 жылға дейінгі егіздерді зерттеулерге сын айтқандар олардың тым шағын болғанын және олардың нәтижелерін генетикалық емес себептермен түсіндіруге болатынын айтты.

Twin studies provide a unique opportunity to explore the genetic and environmental influences on autism spectrum disorder (ASD). By studying identical twins, who share identical DNA, and fraternal twins, who share about half of their DNA, researchers can estimate the heritability of autism by comparing the rates of when one twin is diagnosed with autism while the other is not in identical vs. fraternal twins. Twin studies are a helpful tool in determining the heritability of disorders and human traits in general. They involve determining concordance of characteristics between identical (monozygotic or MZ) twins and between fraternal (dizygotic or DZ) twins. Possible problems of twin studies are: (1) errors in diagnosis of monozygocity, and (2) the assumption that social environment sharing by DZ twins is equivalent to that of MZ twins. A condition that is environmentally caused without genetic involvement would yield a concordance for MZ twins equal to the concordance found for DZ twins. In contrast, a condition that is completely genetic in origin would theoretically yield a concordance of 100% for MZ pairs and usually much less for DZ pairs depending on factors such as the number of genes involved and assortative mating. An example of a condition that appears to have very little if any genetic influence is irritable bowel syndrome (IBS), with a concordance of 28% vs. 27% for MZ and DZ pairs respectively. An
example of a human characteristics that is extremely heritable is eye color, with a concordance of 98% for MZ pairs and 7–49% for DZ pairs depending on age. Identical twin studies put autism's heritability in a range between 36% and 95.7%, with concordance for a broader phenotype usually found at the higher end of the range. Autism concordance in siblings and fraternal twins is anywhere between 0 and 23.5%. This is more likely 2–4% for classic autism and 10–20% for a broader spectrum. Assuming a general population prevalence of 0.1%, the risk of classic autism in siblings is 20 to 40 fold that of the general population. Notable twin studies have attempted to shed light on the heritability of autism. A small scale study in 1977 was the first of its kind to look into the heritability of autism. It involved 10 DZ twins and 11 MZ twins in which at least one twin in each pair showed infantile autism. It found a concordance of 36% in MZ twins compared to 0% for DZ twins. Concordance of "cognitive abnormalities" was 82% in MZ pairs and 10% for DZ pairs. In 12 of the 17 pairs discordant for autism, a biological hazard was believed to be associated with the condition. A 1979 case report discussed a pair of identical twins concordant for autism. The twins developed similarly until the age of 4, when one of them spontaneously improved. The other twin, who had had infrequent seizures, remained autistic. The report noted that genetic factors were not "all important" in the development of twins. In 1985, a study of twins enrolled with the UCLA Registry for Genetic Studies found a concordance of 95.7% for autism in 23 pairs of MZ twins, and 23.5% for 17 DZ twins. In a 1989 study, Nordic countries were screened for cases of autism. Eleven pairs of MZ twins and 10 of DZ twins were examined. Concordance of autism was found to be 91% in MZ and 0% in DZ pairs. The concordances for "cognitive disorder" were 91% and 30% respectively. In most of the pairs discordant for autism, the autistic twin had more perinatal stress. A British twin sample was reexamined in 1995 and a 60% concordance was found for autism in MZ twins vs. 0% concordance for DZ. It also found 92% concordance for a broader spectrum in MZ vs. 10% for DZ. The study concluded that "obstetric hazards usually appear to be consequences of genetically influenced abnormal development, rather than independent aetiological factors." A 1999 study looked at social cognitive skills in the general population of children and adolescents. It found "poorer social cognition in males", and a heritability of 0.68 with higher genetic influence in younger twins. In 2000, a study looked at reciprocal social behavior in general population identical twins. It found a concordance of 73% for MZ, i. e. "highly heritable", and 37% for DZ pairs. A 2004 study looked at 16 MZ twins and found a concordance of 43.75% for "strictly defined autism". Neuroanatomical differences (discordant cerebellar white and grey matter volumes) between discordant twins were found. The abstract notes that in previous studies 75% of the non autistic twins displayed the broader phenotype. Another 2004 study examined whether the characteristic symptoms of autism (impaired social interaction, communication deficits, and repetitive behaviors) show decreased variance of symptoms among monozygotic twins compared to siblings in a sample of 16 families. The study demonstrated significant aggregation of symptoms in twins. It also concluded that "the levels of clinical features seen in autism may be a result of mainly independent genetic traits." An English twin study in 2006 found high heritability for autistic traits in a large group of 3,400 pairs of twins. One critic of the pre 2006 twin studies said that they were too small and their results can be plausibly explained on non genetic grounds.

Бауырлас зерттеулер

99 аутистік белгілері бар адамдардың зерттеуінде, аға-інілер мен апа-сіңлілерде аутизмге сәйкестік 2,9% құрады, ал аутизмнің "жеңіл түрі" үшін 12,4% мен 20,4% аралығында болды. Зерттеуге аутистік балалардың 31 бауыры, дамуында кешігулер бар балалардың 32 бауыры және 32 контролдік топ мүшелері қатысты. Нәтижесінде, аутистік балалардың бауырлары тобы "кеңістіктік және сөздік жад бойынша жоғары көрсеткіштерді көрсетті, бірақ күткеннен көп адам жиынтық ауысу, жоспарлау және сөздік еркіндік тапсырмаларын орындауда қиындықтарға тап болды". 2005 жылғы Даниялық зерттеу "Данияның Психиатриялық Орталық Тізілімінен және Данияның Азаматтық Тіркеу Жүйесінен алынған деректерді аутизмнің кейбір тәуекел факторларын зерттеу үшін пайдаланды, оның ішінде туған жер, ата-ананың туған жері, ата-ананың жасы, психиатриялық аурулардың отбасылық анамнезі және әкенің анықталуы". Зерттеу жалпы таралу деңгейін шамамен 0,08% көрсетті. Аутистік балалардың бауырлары арасында аутизмнің таралуы 1,76% болды. Аспергер синдромы немесе ПДД бар балалардың бауырлары арасында аутизмнің таралуы 1,04% құрады. Егер анаға психиатриялық ауру диагнозы қойылса, тәуекел екі есе артады. Сондай-ақ, зерттеу "аутизм тәуекелі баланың туған жерінің қалалық аймақта орналасуымен және әкесінің, бірақ анасының емес, жасының артуымен байланысты" екенін көрсетті. 2007 жылғы зерттеуде аутистік белгілері бар екі немесе одан көп баласы бар 86 отбасының тұқым қуалау дерекқорына қарап, үшінші туған ұл балалардың 42-сінде аутистік симптомдары анықталды, бұл ата-аналардың мутацияны ұрпақтарына беру мүмкіндігі 50% екенін көрсетеді. Математикалық модельдер аутистік жағдайлардың шамамен 50% спонтанды мутациялардың нәтижесінде пайда болатынын көрсетеді. Ең қарапайым модельде ата-аналар аутизмге себеп болатын алдын ала бар мутацияны тасымалдауына байланысты екі тәуекел класына бөлінді; бұл аутистік балалардың шамамен төрттен бірі ата-аналарынан көшірме санының өзгеруін мұра еткенін көрсетеді.

Басқа отбасылық зерттеулер

1994 жылы жүргізілген зерттеуде аутизмге шалдыққан балалардың ата-аналарының тұлғалық ерекшеліктері зерттелді, ал Даун синдромы бар балалардың ата-аналары бақылау тобы ретінде пайдаланылды. Стандартты тесттердің нәтижесінде аутизмге шалдыққан балалардың ата-аналары, аутизмі жоқ балалардың ата-аналарымен салыстырғанда, "көбірек жабық, дипломатиялық емес және жауапсыз" екені анықталды. 1997 жылғы зерттеуде аутизмнің бірнеше жағдайы бар отбасыларда әлеуметтік және коммуникациялық жетіспеушіліктер мен стереотипті мінез-құлықтардың жоғары деңгейі байқалды. Аутизм физиктер, инженерлер және ғалымдар отбасында жиірек кездеседі. Аутизмге шалдыққан балалардың 12,5% әкелері және 21,2% әдесі (әкесінен және анасынан) инженер болған, ал басқа синдромдар бар балалардың 5% әкесі және 2,5% әдесі инженер болған. Басқа зерттеулер де ұқсас нәтижелер көрсетті. Осы сияқты зерттеулердің нәтижесінде "гик синдромы" термині пайда болды. 2001 жылы аутистік ұлдардың бауырлары мен ата-аналарын зерттеуде аутизмнің қазіргі когнитивтік теориясы тұрғысынан фенотип қарастырылды. Зерттеу аутизмнің кең ауқымды фенотипіне ақпаратты өңдеудің артықшылықтарын беруге қабілетті "танымдық стильді" (әлсіз орталық байланыс) қамту мүмкіндігін көрсетті. 2005 жылғы зерттеу аутистік ересектердегі қайталанатын мінез-құлық пен ата-аналардағы обсессивтік-компульсивтік мінез-құлық арасындағы оң корреляцияны көрсетті. 2005 жылғы тағы бір зерттеу жалпы халық арасында аутистік белгілерінің субпорогоналды деңгейіне бағытталды. Ата-аналар мен олардың балалары арасындағы, сондай-ақ жұбайлар арасындағы әлеуметтік жетіспеушілік немесе қабілеттілік арасындағы корреляция шамамен 0,4 құрады. 2005 жылғы есепте Аспергер синдромымен (АС) DSM IV критерийлері бойынша диагноз қойылған 58 пациенттің отбасылық психиатриялық тарихы зерттелді. Үшеуінің (5%) бірінші дәрежелі туыстары АС-қа шалдыққан. Тоғыз адамның (19%) отбасында шизофрения болған. Отыз бесеуінің (60%) отбасында депрессия болған. 64 бауырластың төртеуіне (6,25%) АС диагнозы қойылған. 2022 жылы 18 ай бойы 86 ана-бала жұбы арасында жүргізілген зерттеуде "ананың бұрынғы депрессиясы баланың кейінірек мінез-құлқының бұзылуын болжамайды" деген қорытынды жасалды.

A 1994 study looked at the personalities of parents of autistic children, using parents of children with Down syndrome as controls. Using standardized tests it was found that parents of autistic children were "more aloof, untactful and unresponsive" compared to parents whose children did not have autism. A 1997 study found higher rates of social and communication deficits and stereotyped behaviors in families with multiple incidence autism. Autism was found to occur more often in families of physicists, engineers and scientists. 12.5% of the fathers and 21.2% of the grandfathers (both paternal and maternal) of children with autism were engineers, compared to 5% of the fathers and 2.5% of the grandfathers of children with other syndromes. Other studies have yielded similar results. Findings of this nature have led to the coinage of the term "geek syndrome". A 2001 study of brothers and parents of autistic boys looked into the phenotype in terms of one current cognitive theory of autism. The study raised the possibility that the broader autism phenotype may include a "cognitive style" (weak central coherence) that can confer information processing advantages. A study in 2005 showed a positive correlation between repetitive behaviors in autistic individuals and obsessive compulsive behaviors in parents. Another 2005 study focused on sub threshold autistic traits in the general population. It found that correlation for social impairment or competence between parents and their children and between spouses is about 0.4. A 2005 report examined the family psychiatric history of 58 subjects with Asperger syndrome (AS) diagnosed according to DSM IV criteria. Three (5%) had first degree relatives with AS. Nine (19%) had a family history of schizophrenia. Thirty five (60%) had a family history of depression. Out of 64 siblings, 4 (6.25%) were diagnosed with AS. According to a 2022 study held on 86 mother child dyads across 18 months, "prior maternal depression didn’t predict child behavior problems later."

Көп гендік өзара әсерлесулер

Бұл модельде аутизм көбінесе гендердің жиі кездесетін, функционалдық варианттарының үйлесімінен туындайды. Әр ген аутизм қаупін арттыруға салыстырмалы түрде шағын үлес қосады. Бұл модельде аутизмнің негізгі белгілерін, мысалы, әлеуметтік мінез-құлықты ешбір ген тікелей реттемейді. Керісінше, әр ген жасуша процесін бұзатын белокты кодтайды, ал осы бұзылулардың жиынтығы, мүмкін, қоршаған ортаның әсерімен бірге, синапс қалыптасуы сияқты маңызды даму процестеріне әсер етеді. Мысалы, бір модель бойынша, көптеген мутациялар MET және басқа рецепторлы тирозинкиназаларға әсер етеді, олар өз кезегінде ERK және PI3K сигналдау жолдарының бұзылуына әкеледі. Бұл, әлсіз Х синдромымен ауыратын адамдарда аутизмнің пайда болуымен, ол эпигенетикалық мутациялардан туындайды, және Ретт синдромымен ауыратын адамдарда, ол эпигенетикалық реттеу факторларын қамтиды, расталады. Эпигенетикалық модель стандартты генетикалық тексеру стратегияларының аутизмді анықтауда неге қиындық тудыратынын түсіндіруге көмектеседі.

Геномдық импринтинг

Геномдық импринтинг модельдері ұсынылған; олардың бір күшті тұсы – аутизм спектрінің бұзылысында (АСБ) еркектер мен әйелдер арасындағы жоғары арақатынасты түсіндіру мүмкіндігі. Бір гипотеза бойынша, аутизм қандайда бір жағынан шизофрения және басқа психоздық спектрлік ауруларға толық қарсы болып келеді, геномдық импринтингтегі өзгерістер осы екі түрлі жағдайдың дамуына көмектеседі, сондай-ақ АСБ аталық гендердің экспрессиясының күшеюімен байланысты, бұл гендер мидың артық өсуін реттейді, ал шизофрения аналық гендердің экспрессиясымен және мидың жетілмеуімен байланысты.

Қоршаған ортаның өзара әсері

Аутизмнің генетикалық факторлары аутизм қаупінің көп бөлігін түсіндіргенімен, олардың барлығын түсіндіре алмайды. Көптеген болжамдар бойынша, аутизм генетикалық бейімділік пен ерте орталық факторлардың әрекеттесуінен туындайды. Қалған қауіпті түсіндіру үшін орталық факторларға негізделген бірнеше теориялар ұсынылды. Осы теориялардың кейбіреуі жүктілік кезеңіндегі орталық факторларға, мысалы, туа біткен кемістіктерге себеп болатын заттарға, ал басқалары бала туғаннан кейінгі ортаға, мысалы, балалардың тамақтануына назар аударады. Аутизм қаупімен байланысты барлық белгілі тератогендер (туа біткен кемістіктерді тудыратын заттар) ұрықтанудан бастап алғашқы сегіз апта ішінде әсер ететіндей көрінеді, бұл аутизмнің дамудың өте ерте кезеңінде пайда болатынын көрсетеді. Басқа орталық себептерге қатысты дәлелдер әзірге нақтыланбаған және сенімді зерттеулермен расталмаған, бірақ оларды табу үшін кең ауқымды іздеу жұмыстары жүргізілуде.

Жыныстық бейімділік

Аутизм спектрінің бұзылысы барлық нәсілдерге, этникалық топтарға және әлеуметтік-экономикалық жағдайларға қатысты. Дегенмен, барлық мәдениеттерде әйелдерге қарағанда еркектерге көбірек кездеседі, орташа есеп бойынша еркектер мен әйелдердің арақатынасы 3:1 құрайды. Бір зерттеу аутизм спектрінің бұзылысын диагностикалауға қатысты ресурстарды, зерттеулерді және мәліметтерді жинаған «Аутизм генетикасы ресурстарын алмасу» (AGRE дерекқоры) талдады. Осы зерттеуде спонтанды мутация аутизм спектрінің бұзылысын (АСБ) тудырған жағдайда, еркектерде жоғары, ал әйелдерде төмен деңгейде көрініс табатыны анықталды. 2020 жылы жарияланған зерттеу осы мәселенің себебін одан әрі зерттеді. Ерлер мен әйелдердің арасындағы басты айырмашылық – еркектерде бір Х және бір Y жыныстық хромосома болса, әйелдерде екі Х хромосомасы бар екендігінде. Бұл Х хромосомасында Y хромосомасында жоқ, АСБ-нің жыныстық ерекшелігіне қатысты ген болуы мүмкін деген ойға жетеледі. Бұл ген және басқа NLGN гендері нейрондардың байланысы үшін маңызды. Көптеген аллельдер аутизм фенотипімен байланысты екені көрсетілді. Бірақ көп жағдайда нәтижелер нақты болмайды, кейбір зерттеулер байланыс жоқ екенін көрсетеді. Соған дейін анықталған аллельдер аутизм фенотипі ретінде көрінетін көптеген генотиптердің бар екенін қуаттайды. Аутизммен байланысты аллельдердің кейбіреулері халық арасында кең таралған, яғни олар сирек патогендік мутациялар емес. Бұл аутизмнің этиологиясына қатысты сирек аллельдік комбинацияларды анықтауда қиындықтар туғызады. 2008 жылғы зерттеу аутизммен байланысты гендерді басқа неврологиялық аурулармен салыстырып, аутизммен байланысты белгілі гендердің жартысынан астамы басқа ауруларға да қатысты екенін анықтады, бұл басқа аурулардың аутизммен ортақ молекулалық механизмдерге ие болуы мүмкін екенін көрсетеді.

Басқалар

Басқа да көптеген кандидаттық локустар бар, оларды қарастыру қажет немесе олардың перспективалы екені көрсетілген. Көптеген хромосомалардағы маркерлерді анықтау үшін бірнеше геномдық скринингтер жүргізілді. Зерттелген локустардың мысалдары: 17q21 аймағы, 3p24-26 локусы, 15q11.2–q13.

Ортақ тегі бар және аутизммен ауыратын отбасылардағы гомозиготтау карталау жақында келесі кандидаттық гендерді анықтады: PCDH10, DIA1 (бұрын C3ORF58 деп аталған), NHE9, CNTN3, SCN7A және RNF8. Бұл гендердің бірнешеуі MEF2-нің нысанасы болып көрінеді, ол нейрондық белсенділікпен реттелетін транскрипциялық факторлардың бірі және өзі де жақында аутизммен байланысты бұзылудың кандидаттық гені ретінде қарастырылды.