Введение

Наследственность аутизма – это доля различий в проявлениях аутизма, которую можно объяснить генетической изменчивостью; если наследственность заболевания высока, то заболевание считается преимущественно генетическим. Аутизм имеет выраженную генетическую основу. Хотя генетика аутизма сложна, расстройство аутистического спектра (РАС) объясняется скорее эффектом множественных генов, чем редкими мутациями с сильным эффектом. Известно, что аутизм имеет сильный генетический компонент, что подтверждается исследованиями, последовательно демонстрирующими более высокую распространенность среди братьев и сестер, а также в семьях с отягощенным анамнезом аутизма. Это побудило исследователей изучить степень влияния генетики на развитие аутизма. Многочисленные исследования, включая исследования близнецов и семейные исследования, оценили наследственность аутизма в пределах 80–90%, что указывает на существенную роль генетических факторов в его этиологии. Оценки наследственности не подразумевают, что аутизм определяется исключительно генетикой, поскольку факторы окружающей среды также вносят вклад в развитие расстройства. Исследования близнецов, проведенные с 1977 по 1995 год, оценили наследственность аутизма более чем в 90%; иными словами, 90% различий между людьми с аутизмом и без аутизма обусловлены генетическими факторами. У взрослых братьев и сестер вероятность наличия одного или нескольких признаков широкого фенотипа аутизма может достигать 30%, что значительно выше, чем в контрольных группах. Многие анализы ассоциаций выявили генетические варианты, связанные с аутизмом. В каждом случае аутизма обычно обнаруживаются мутации во многих генах. Мутации в различных наборах генов могут быть вовлечены у разных людей с аутизмом. Возможно значительное взаимодействие между мутациями в нескольких генах или между окружающей средой и мутировавшими генами. Путем выявления генетических маркеров, наследуемых при аутизме в семейных исследованиях, было локализовано множество генов-кандидатов, большинство из которых кодируют белки, участвующие в развитии и функционировании нервной системы. Однако для большинства генов-кандидатов конкретные мутации, повышающие вероятность аутизма, не были идентифицированы. Как правило, аутизм нельзя связать с менделевской (одногенной) мутацией или с аномалиями отдельных хромосом, такими как синдром ломкой Х-хромосомы или синдром делеции 22q13. В 10–15% случаев аутизма причиной могут быть одногенные нарушения или вариации числа копий (CNV) – спонтанные изменения генетического материала во время мейоза, приводящие к удалению или дупликации генетического материала. Иногда это приводит к синдромному аутизму, в отличие от более распространенного идиопатического аутизма. Изучались спорадические (ненаследственные) случаи для выявления потенциальных генетических локусов, участвующих в аутизме. Значительная доля аутизма может быть высоконаследственной, но не унаследованной: то есть мутация, вызывающая аутизм, отсутствует в геноме родителей. Некоторые результаты в этой области были представлены опрометчиво, что, возможно, ввело общественность в заблуждение, заставив поверить, что большая часть аутизма вызвана CNV и может быть обнаружена с помощью анализа сравнительной геномной гибридизации (CGH), или что обнаружение CNV равносильно генетическому диагнозу. База данных проекта «Геном аутизма» содержит данные о генетической связи и CNV, которые связывают аутизм с генетическими локусами и предполагают, что в этот процесс могут быть вовлечены все человеческие хромосомы.

Исследования близнецов

Исследования близнецов предоставляют уникальную возможность изучить генетические и средовые факторы, влияющие на расстройства аутистического спектра (РАС). Изучая однояйцевых близнецов, которые имеют идентичный ДНК, и двуяйцевых близнецов, которые разделяют примерно половину своего ДНК, исследователи могут оценить наследуемость аутизма, сравнивая частоту диагностирования аутизма у одного близнеца при отсутствии его у другого в однояйцевых и двуяйцевых парах. Исследования близнецов являются полезным инструментом для определения наследуемости расстройств и человеческих признаков в целом. Они включают в себя определение конкордантности признаков между однояйцевыми (монозиготными или MZ) и двуяйцевыми (дизиготными или DZ) близнецами. Возможные проблемы исследований близнецов: (1) ошибки в диагностике монозиготности и (2) предположение, что общая социальная среда для близнецов DZ эквивалентна среде для MZ близнецов. Состояние, вызванное исключительно средовыми факторами без генетического участия, приведет к конкордантности для MZ близнецов, равной конкордантности для DZ близнецов. Напротив, состояние, полностью обусловленное генетически, теоретически приведет к конкордантности 100% для MZ пар и обычно значительно меньше для DZ пар, в зависимости от таких факторов, как количество вовлеченных генов и ассортиативное скрещивание. Примером состояния, которое, по-видимому, имеет очень мало или вообще никакого генетического влияния, является синдром раздраженного кишечника (СРК), с конкордантностью 28% против 27% для MZ и DZ пар соответственно. Примером человеческого признака с высокой наследуемостью является цвет глаз, с конкордантностью 98% для MZ пар и 7–49% для DZ пар в зависимости от возраста. Исследования однояйцевых близнецов оценивают наследуемость аутизма в диапазоне от 36% до 95,7%, при этом конкордантность для более широкого фенотипа обычно находится на верхней границе диапазона. Конкордантность аутизма у братьев и сестер и двуяйцевых близнецов варьируется от 0 до 23,5%. Для классического аутизма этот показатель, скорее всего, составляет 2–4%, а для более широкого спектра – 10–20%. При предполагаемой распространенности в общей популяции 0,1%, риск классического аутизма у братьев и сестер в 20–40 раз выше, чем в общей популяции. Известные исследования близнецов пытались пролить свет на наследуемость аутизма. Небольшое исследование 1977 года стало первым в своем роде, посвященным изучению наследуемости аутизма. В нем участвовали 10 DZ близнецов и 11 MZ близнецов, у которых по крайней мере у одного близнеца в каждой паре наблюдался детский аутизм. В нем была обнаружена конкордантность 36% у MZ близнецов по сравнению с 0% у DZ близнецов. Конкордантность "когнитивных нарушений" составила 82% для MZ пар и 10% для DZ пар. В 12 из 17 пар, дискордантных по аутизму, считалось, что с состоянием связано биологическое воздействие. Отчет о случае 1979 года описывал пару идентичных близнецов, конкордантных по аутизму. Близнецы развивались одинаково до 4 лет, когда один из них спонтанно улучшился. Другой близнец, у которого были редкие судороги, оставался аутистом. В отчете отмечалось, что генетические факторы не являются "все решающими" в развитии близнецов. В 1985 году исследование близнецов, зарегистрированных в Реестре генетических исследований UCLA, показало конкордантность 95,7% для аутизма у 23 пар MZ близнецов и 23,5% для 17 DZ близнецов. В исследовании 1989 года в странах Северной Европы проводился скрининг на случаи аутизма. Были обследованы 11 пар MZ близнецов и 10 пар DZ близнецов. Конкордантность аутизма составила 91% у MZ и 0% у DZ пар. Конкордантность "когнитивных расстройств" составила 91% и 30% соответственно. У большинства пар, дискордантных по аутизму, у аутичного близнеца наблюдался более высокий уровень перинатального стресса. Британская выборка близнецов была повторно исследована в 1995 году, и была обнаружена конкордантность 60% для аутизма у MZ близнецов против 0% конкордантности для DZ близнецов. Также была обнаружена конкордантность 92% для более широкого спектра у MZ против 10% у DZ. В исследовании делается вывод, что "акушерские осложнения обычно являются следствием генетически обусловленных нарушений развития, а не независимых этиологических факторов". В исследовании 1999 года рассматривались навыки социального познания в общей популяции детей и подростков. В нем было обнаружено "более низкое социальное познание у мужчин" и наследуемость 0,68 с более сильным генетическим влиянием у молодых близнецов. В 2000 году исследование изучало взаимное социальное поведение у однояйцевых близнецов в общей популяции. В нем была обнаружена конкордантность 73% для MZ, то есть "высокая наследуемость", и 37% для DZ пар. Исследование 2004 года изучало 16 MZ близнецов и обнаружило конкордантность 43,75% для "строго определенного аутизма". Были обнаружены нейроанатомические различия (дискордантные объемы белого и серого вещества мозжечка) между дискордантными близнецами. В аннотации отмечается, что в предыдущих исследованиях 75% неаутичных близнецов демонстрировали более широкий фенотип. Другое исследование 2004 года изучало, демонстрируют ли характерные симптомы аутизма (нарушенное социальное взаимодействие, дефицит коммуникации и повторяющееся поведение) уменьшение вариабельности симптомов у однояйцевых близнецов по сравнению с братьями и сестрами в выборке из 16 семей. Исследование продемонстрировало значительную агрегацию симптомов у близнецов. Оно также пришло к выводу, что "уровень клинических признаков, наблюдаемых при аутизме, может быть результатом в основном независимых генетических признаков". Английское исследование близнецов 2006 года показало высокую наследуемость аутичных черт в большой группе из 3400 пар близнецов. Один из критиков исследований близнецов до 2006 года заявил, что они были слишком малы, и их результаты можно правдоподобно объяснить негенетическими причинами.

Исследования сродства

Исследование 99 пациентов с аутизмом показало 2,9% конкордантность по аутизму у их братьев и сестер, и от 12,4% до 20,4% конкордантность по "менее выраженному варианту" аутизма. В исследовании участвовали 31 брат или сестра детей с аутизмом, 32 брата или сестры детей с задержкой развития и 32 контрольных субъекта. Было установлено, что братья и сестры детей с аутизмом, в целом, "демонстрировали превосходство в пространственном и вербальном объеме, но большее, чем ожидалось, количество испытуемых показали плохие результаты в задачах на переключение внимания, планирование и вербальную беглость". Датское исследование 2005 года использовало "данные из Датского центрального психиатрического реестра и Датской системы регистрации населения для изучения некоторых факторов риска аутизма, включая место рождения, место рождения родителей, возраст родителей, семейный анамнез психических расстройств и отцовство". Было установлено, что общая распространенность составляет примерно 0,08%. Распространенность аутизма среди братьев и сестер детей с аутизмом составила 1,76%. Распространенность аутизма среди братьев и сестер детей с синдромом Аспергера или РДП составила 1,04%. Риск был вдвое выше, если у матери был диагностирован психический расстройство. Исследование также показало, что "риск аутизма был связан с увеличением степени урбанизации места рождения ребенка и с увеличением возраста отца, но не матери". Исследование 2007 года проанализировало базу данных, содержащую родословные 86 семей с двумя или более детьми с аутизмом, и обнаружило, что у 42 из третьих по счету родившихся мальчиков наблюдались симптомы аутизма, что указывает на 50% вероятность передачи мутации от родителей к потомству. Математические модели предполагают, что около 50% случаев аутизма вызваны спонтанными мутациями. Самая простая модель заключалась в разделении родителей на два класса риска в зависимости от того, является ли родитель носителем уже существующей мутации, вызывающей аутизм; это предполагает, что около четверти детей с аутизмом унаследовали вариацию числа копий от своих родителей.

Другие семейные исследования

В 1994 году в ходе исследования были изучены особенности личности родителей детей с аутизмом, в качестве контрольной группы использовались родители детей с синдромом Дауна. С помощью стандартизированных тестов было обнаружено, что родители детей с аутизмом были "более отстраненными, бестактными и менее отзывчивыми", чем родители детей без аутизма. Исследование 1997 года выявило более высокую распространенность социальных и коммуникативных дефицитов, а также стереотипного поведения в семьях с несколькими случаями аутизма. Было установлено, что аутизм чаще встречается в семьях физиков, инженеров и ученых. 12,5% отцов и 21,2% дедушек (как по отцовской, так и по материнской линии) детей с аутизмом были инженерами, по сравнению с 5% отцов и 2,5% дедушек детей с другими синдромами. Другие исследования подтвердили эти результаты. Подобные данные привели к появлению термина "синдром гика". В 2001 году было проведено исследование братьев и родителей мальчиков с аутизмом, в котором изучался фенотип с точки зрения одной из современных когнитивных теорий аутизма. Исследование предположило, что расширенный фенотип аутизма может включать в себя "когнитивный стиль" (слабая центральная когерентность), который может давать преимущества в обработке информации. Исследование 2005 года показало положительную корреляцию между повторяющимся поведением у людей с аутизмом и обсессивно-компульсивным поведением у их родителей. Другое исследование 2005 года было посвящено субпороговым аутистическим чертам в общей популяции. В нем было установлено, что корреляция между социальными нарушениями или уровнем социальной адаптации родителей и их детей, а также между супругами, составляет около 0,4. Отчет 2005 года рассматривал семейный психиатрический анамнез 58 пациентов с синдромом Аспергера (СА), диагностированным в соответствии с критериями DSM IV. У трех (5%) были родственники первой степени с СА. У девяти (19%) в семейном анамнезе была шизофрения. У 35 (60%) в семейном анамнезе была депрессия. Из 64 братьев и сестер у 4 (6,25%) был диагностирован СА. Согласно исследованию 2022 года, проведенному на 86 парах "мать-ребенок" в течение 18 месяцев, "предыдущая депрессия матери не предсказывала возникновение проблем с поведением у ребенка в дальнейшем".

Многогенные взаимодействия

В этой модели аутизм часто возникает в результате сочетания распространенных, функциональных вариантов генов. Каждый ген вносит относительно небольшой вклад в увеличение риска аутизма. В этой модели ни один ген напрямую не регулирует какой-либо из основных симптомов аутизма, например, социальное поведение. Вместо этого каждый ген кодирует белок, нарушающий клеточный процесс, и совокупность этих нарушений, возможно, в сочетании с факторами окружающей среды, влияет на ключевые процессы развития, такие как формирование синапсов. Например, одна из моделей предполагает, что многие мутации затрагивают MET и другие рецепторные тирозинкиназы, что, в свою очередь, приводит к нарушению сигнальных путей ERK и PI3K. Это подтверждается возникновением аутизма у людей с синдромом хрупкой Х-хромосомы, который обусловлен эпигенетическими мутациями, и с синдромом Ретта, который связан с факторами эпигенетической регуляции. Эпигенетическая модель могла бы объяснить, почему стандартные стратегии генетического скрининга испытывают значительные трудности при диагностике аутизма.

Геномная отпечатка

Были предложены модели геномного импринтинга; одно из их преимуществ заключается в объяснении высокого соотношения мужчин и женщин при РАС. Одна из гипотез состоит в том, что аутизм в определенном смысле является диаметральной противоположностью шизофрении и других состояний психотического спектра, что нарушения геномного импринтинга способствуют развитию этих двух групп состояний, и что РАС связан с усилением эффектов отцовских генов, регулирующих избыточный рост мозга, в то время как шизофрения связана с материнскими генами и недостаточным развитием.

Взаимодействие с окружающей средой

Хотя генетические факторы аутизма объясняют большую часть риска, они не объясняют его полностью. Распространенная гипотеза состоит в том, что аутизм возникает в результате взаимодействия генетической предрасположенности и неблагоприятного воздействия окружающей среды на ранних этапах развития. Для объяснения оставшегося риска предложено несколько теорий, основанных на факторах окружающей среды. Некоторые из этих теорий фокусируются на пренатальных факторах окружающей среды, таких как вещества, вызывающие врожденные дефекты; другие – на факторах окружающей среды после рождения, например, на питании детей. Все известные тератогены (вещества, вызывающие врожденные дефекты), связанные с риском аутизма, по-видимому, действуют в течение первых восьми недель после зачатия, что является серьезным свидетельством того, что аутизм развивается на очень ранних стадиях. Несмотря на то, что доказательства других факторов окружающей среды носят эпизодический характер и не подтверждены достоверными исследованиями, ведутся масштабные поиски.

Сексуальные предрассудки

Расстройство аутистического спектра затрагивает все расы, этнические группы и социально-экономические слои населения. Тем не менее, во всех культурах заболеваемость выше среди мужчин, чем среди женщин, при этом соотношение мужчин к женщинам составляет примерно 3:1. В исследовании был проанализирован банк генетических ресурсов аутизма (база данных AGRE), содержащий ресурсы, исследования и записи о диагностике расстройства аутистического спектра. В ходе этого исследования было установлено, что при возникновении расстройства аутистического спектра (РАС) в результате спонтанной мутации, у мужчин наблюдается высокая пенетрантность, а у женщин – низкая. Исследование, опубликованное в 2020 году, углубило понимание причин этого явления. Общеизвестно, что основное различие между мужчинами и женщинами заключается в том, что у мужчин есть одна X и одна Y хромосома, а у женщин – две X хромосомы. Это наводит на мысль о наличии гена на X-хромосоме, отсутствующего на Y-хромосоме, который играет роль в половом дисбалансе при РАС. Этот ген и другие гены семейства NLGN важны для межнейронной коммуникации. Ряд аллелей продемонстрировал сильную связь с фенотипом аутизма. Во многих случаях результаты остаются неубедительными, а некоторые исследования не выявляют никакой связи. Аллели, идентифицированные на данный момент, убедительно подтверждают предположение о большом количестве генотипов, проявляющихся в виде фенотипа аутизма. По крайней мере, некоторые аллели, связанные с аутизмом, достаточно распространены в общей популяции, что указывает на то, что это не редкие патогенные мутации. Это также создает определенные трудности в выявлении всех редких комбинаций аллелей, участвующих в этиологии аутизма. Исследование 2008 года сравнило гены, связанные с аутизмом, с генами, связанными с другими неврологическими заболеваниями, и обнаружило, что более половины известных генов аутизма вовлечены и в другие расстройства, что позволяет предположить, что эти расстройства могут иметь общие молекулярные механизмы с аутизмом.

Другие

Существует большое количество других кандидатных локусов, которые либо следует изучить, либо уже показали свою перспективность. Было проведено несколько полногеномных сканирований, выявивших маркеры на многих хромосомах. Примеры изученных локусов включают область 17q21, локус 3p24-26 и 15q11.2–q13.

Картирование гомозиготности в родословных с общим происхождением и случаями аутизма недавно выявило следующие гены-кандидаты: PCDH10, DIA1 (ранее известный как C3ORF58), NHE9, CNTN3, SCN7A и RNF8. Несколько из этих генов, по-видимому, являются мишенями MEF2 – одного из факторов транскрипции, регуляция которого осуществляется нейронной активностью, и который сам недавно был предложен в качестве гена-кандидата, связанного с расстройствами аутистического спектра.