Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Химиялық реакция
Chemical reaction
Вейнреб кетоны синтезі немесе Вейнреб-Нахм кетоны синтезі – органикалық химияда көміртек-көміртек байланыстарын жасау үшін қолданылатын химиялық реакция. Оны 1981 жылы Стивен М. Вейнреб және Стивен Нахм кетон синтездеу әдісі ретінде ашты. Бастапқы реакция екі кезекті нуклеофильді ацил алмастырудан тұрады: қышқыл хлоридінің N,O диметилгидроксиламине айналуы, нәтижесінде Вейнреб-Нахм амиді пайда болады, содан кейін бұл затты Гринард реагенті немесе органолитий реагенті сияқты органометалл реагентімен өңдеу. Нахм мен Вейнреб литий алюминий гидридінің артық мөлшерімен амидті тотығу арқылы альдегидтерді синтездеуді де хабарлады (амидті тотығуға қараңыз). Бұл әдіздің металл-органикалық реагенттерді дәстүрлі ацил қосылыстарына қосумен салыстырғандағы басты артықшылығы – ол жиі кездесетін артық қосылу проблемасынан сақтайды. Мұндай реакцияларда кіріспе топтың екі эквиваленті кетон немесе альдегид емес, спирт түзу үшін қосылады. Бұл тіпті нуклеофил эквиваленттері қатаң бақыланатын жағдайда да орын алуы мүмкін. Вейнреб-Нахм амиді органикалық химиктер кетон синтезі үшін сенімді әдіс ретінде кеңінен қолданып келеді. Бұл функционалдық топтар көптеген табиғи заттарда кездеседі және жаңа көміртек-көміртек байланыстарын құруға немесе басқа функционалдық топтарға айналуға сенімді түрде қолданылады. Бұл әдіс макросфелидтер A және B, амфидинолид J және спирофунгиндер A және B сияқты бірқатар синтезде қолданылған.
The Weinreb ketone synthesis or Weinreb–Nahm ketone synthesis is a chemical reaction used in organic chemistry to make carbon–carbon bonds. It was discovered in 1981 by Steven M. Weinreb and Steven Nahm as a method to synthesize ketones. The original reaction involved two subsequent nucleophilic acyl substitutions: the conversion of an acid chloride with N,O Dimethylhydroxylamine, to form a Weinreb–Nahm amide, and subsequent treatment of this species with an organometallic reagent such as a Grignard reagent or organolithium reagent. Nahm and Weinreb also reported the synthesis of aldehydes by reduction of the amide with an excess of lithium aluminum hydride (see amide reduction). The major advantage of this method over addition of organometallic reagents to more typical acyl compounds is that it avoids the common problem of over addition. For these latter reactions, two equivalents of the incoming group add to form an alcohol rather than a ketone or aldehyde. This occurs even if the equivalents of nucleophile are closely controlled. The Weinreb–Nahm amide has since been adopted into regular use by organic chemists as a dependable method for the synthesis of ketones. These functional groups are present in a large number of natural products and can be reliably reacted to form new carbon–carbon bonds or converted into other functional groups. This method has been used in a number of syntheses, including macrosphelides A and B, amphidinolide J, and spirofungins A and B.
Механизм
Вайнреб пен Нахм бастапқыда Вайнреб–Нахм амидінің реакцияларында байқалатын селективтілікті түсіндіру үшін келесі реакция механизмін ұсынды. Олардың пікірінше, органометалл реагентімен нуклеофильдік қосылу нәтижесінде пайда болатын тетраэдрлік аралық (төмендегі А) метакси тобының хелациялауы арқылы тұрақтанады.
Weinreb and Nahm originally proposed the following reaction mechanism to explain the selectivity shown in reactions of the Weinreb–Nahm amide. Their suggestion was that the tetrahedral intermediate (A below) formed as a result of nucleophilic addition by the organometallic reagent is stabilized by chelation from the methoxy group as shown.
Дайындық
Жоғарыда көрсетілген бастапқы процедурадан басқа (назалы субстраттар үшін үйлесімсіздік тудыруы мүмкін), Вайнреб амидтерін әртүрлі ацил қосылыстарынан синтездеуге болады. Бұл процедуралардың көп бөлігі коммерциялық қолжетімді N,O диметилгидроксиламин гидрохлоридінің тұзын [MeO(Me)NH•HCl] пайдаланады, оны бос аминге қарағанда қолдану оңай. Эстер немесе лактонды AlMe3 немесе AlMe2Cl-мен өңдеу тиісті Вайнреб амидін жақсы түсіммен береді. Балама ретінде, эстер қосылғанға дейін аминді белсендіру үшін изопропил магний хлориді сияқты нуклеофилді емес Гринард реагенттерін қолдануға болады. Карбоксил қышқылдарынан Вайнреб-Нахм амидтерін дайындау үшін әртүрлі пептидтік байланыстыру реагенттерін де қолдануға болады. Осы мақсат үшін карбодимид, гидроксибензотриазол және трифенилфосфин негізіндегі әртүрлі байланыстырулар туралы хабарламалар бар.
In addition to the original procedure shown above (which may have compatibility issues for sensitive substrates), Weinreb amides can be synthesized from a variety of acyl compounds. The vast majority of these procedures utilize the commercially available salt N,O dimethylhydroxylamine hydrochloride [MeO(Me)NH•HCl], which is typically easier to handle than the free amine. Treatment of an ester or lactone with AlMe3 or AlMe2Cl affords the corresponding Weinreb amide in good yields. Alternatively, non nucleophilic Grignard reagents such as isopropyl magnesium chloride can be used to activate the amine before addition of the ester. A variety of peptide coupling reagents can also be used to prepare Weinreb–Nahm amides from carboxylic acids. Various carbodiimide , hydroxybenzotriazole , and triphenylphosphine based couplings have been reported specifically for this purpose.
Қолданылу аясы
Вайнреб-Нахм кетонының синтезіне арналған стандартты жағдайлар молекуланың басқа бөліктеріндегі кең ауқымды функционалдық топтарды қабылдайды, оның ішінде альфа-галогендік алмастыру, N-қорғалған аминқышқылы, α,β-қансыздық, силил эфирлері, әртүрлі лактамдар мен лактондар, сульфонаттар, сульфинаттар және фосфонат эфирлері. Дегенмен, Вайнреб-Нахм амиді көптеген синтездерде маңызды рөл атқарады, түрлі фрагменттер үшін маңызды байланыс серіктесі болып табылады. Төменде Вайнреб амидтерін қатыстыратын бірнеше табиғи заттарды, оның ішінде иммунодепрессанттар макросфелидтер отбасының мүшелерін және спирофунгиндер антибиотиктері отбасының мүшелерін синтездеудегі негізгі қадамдар көрсетілген. Сонымен қатар, магний-галоген алмасуы және одан кейінгі арилдену бір ыдыста жүзеге асырылды, бұл Вайнреб-Нахм амидінің тұрақтылығын көрсетеді және арилкетондарды синтездеудің жеңіл әдісін ұсынады. Көптеген Вайнреб-Нахм амид функционалдық топтарын қамтитын ерекше реагенттер синтезделді, олар CO2 және α-дикетон синтетондары ретінде қолданылады. Ақырында, Оксфорд университетінің Стивен Г. Дэвис Вайнреб амидінің функционалдығын Майерстің псевдоэфедрин көмекшісімен біріктіретін хиральды көмекші құралды жасады, бұл диастереоселективті энолатты алкилдеуге және одан кейін сәйкес энантиобайытылған альдегидке немесе кетонға оңай бөлуге мүмкіндік береді.
The standard conditions for the Weinreb–Nahm ketone synthesis are known to tolerate a wide variety of functional groups elsewhere in the molecule, including alpha halogen substitution, N protected amino acids, α β unsaturation, silyl ethers, various lactams and lactones, sulfonates, sulfinates, and phosphonate esters. Nonetheless, the Weinreb–Nahm amide figures prominently into many syntheses, serving as an important coupling partner for various fragments. Shown below are key steps involving Weinreb amides in the synthesis of several natural products, including members of the immunosuppressant family of macrosphelides, and the antibiotic family of spirofungins. Additionally, a one pot magnesium–halogen exchange with subsequent arylation has been developed, showcasing the stability of the Weinreb–Nahm amide and providing an operationally simple method for the synthesis of aryl ketones. More unusual reagents with multiple Weinreb–Nahm amide functional groups have been synthesized, serving as CO2 and α diketone synthons. Finally, Stephen G. Davies of Oxford has designed a chiral auxiliary that combines the functionality of the Weinreb amide with that of the Myers' pseudoephedrine auxiliary, allowing diastereoselective enolate alkylation followed by facile cleavage to the corresponding enantioenriched aldehyde or ketone.