Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Химическая реакция
Chemical reaction
Синтез кетона Вайнреба или синтез кетона Вайнреба — Нама — это химическая реакция, используемая в органической химии для образования углерод-углеродных связей. Она была открыта в 1981 году Стивеном М. Вайнребом и Стивеном Намом как метод синтеза кетонов. Исходная реакция включала две последовательные нуклеофильные ацильные замены: превращение кислотного хлорида с N,O-диметилгидроксиламином в амид Вайнреба — Нама и последующую обработку этого соединения органометаллическим реагентом, таким как реагент Гриньяра или органолитиевый реагент. Нам и Вайнреб также сообщили о синтезе альдегидов путем восстановления амида избытком гидрида лития и алюминия (см. восстановление амидов). Главное преимущество этого метода по сравнению с присоединением органометаллических реагентов к более типичным ацильным соединениям заключается в том, что он позволяет избежать распространенной проблемы избыточного присоединения. В этих последних реакциях два эквивалента присоединяющейся группы добавляются с образованием спирта, а не кетона или альдегида. Это происходит даже при тщательном контроле количества эквивалентов нуклеофила. С тех пор амид Вайнреба — Нама широко используется органическими химиками как надежный метод синтеза кетонов. Эти функциональные группы присутствуют во многих природных соединениях и могут надежно вступать в реакции с образованием новых углерод-углеродных связей или превращаться в другие функциональные группы. Этот метод был использован в ряде синтезов, включая макросфелиды А и В, амфидинолид J и спирофунгины А и В.
The Weinreb ketone synthesis or Weinreb–Nahm ketone synthesis is a chemical reaction used in organic chemistry to make carbon–carbon bonds. It was discovered in 1981 by Steven M. Weinreb and Steven Nahm as a method to synthesize ketones. The original reaction involved two subsequent nucleophilic acyl substitutions: the conversion of an acid chloride with N,O Dimethylhydroxylamine, to form a Weinreb–Nahm amide, and subsequent treatment of this species with an organometallic reagent such as a Grignard reagent or organolithium reagent. Nahm and Weinreb also reported the synthesis of aldehydes by reduction of the amide with an excess of lithium aluminum hydride (see amide reduction). The major advantage of this method over addition of organometallic reagents to more typical acyl compounds is that it avoids the common problem of over addition. For these latter reactions, two equivalents of the incoming group add to form an alcohol rather than a ketone or aldehyde. This occurs even if the equivalents of nucleophile are closely controlled. The Weinreb–Nahm amide has since been adopted into regular use by organic chemists as a dependable method for the synthesis of ketones. These functional groups are present in a large number of natural products and can be reliably reacted to form new carbon–carbon bonds or converted into other functional groups. This method has been used in a number of syntheses, including macrosphelides A and B, amphidinolide J, and spirofungins A and B.
Механизм
Вайнреб и Нахм первоначально предложили следующий механизм реакции для объяснения селективности, наблюдаемой в реакциях амида Вайнреба — Нахма. Они предположили, что тетраэдрический интермедиат (A, показанный ниже), образующийся в результате нуклеофильного присоединения органометаллического реагента, стабилизируется за счет хелатирования метоксигруппой, как это изображено.
Weinreb and Nahm originally proposed the following reaction mechanism to explain the selectivity shown in reactions of the Weinreb–Nahm amide. Their suggestion was that the tetrahedral intermediate (A below) formed as a result of nucleophilic addition by the organometallic reagent is stabilized by chelation from the methoxy group as shown.
Подготовка
В дополнение к оригинальной процедуре, описанной выше (которая может вызывать проблемы совместимости с чувствительными субстратами), амиды Вайнереба могут быть синтезированы из разнообразных ацильных соединений. Подавляющее большинство этих методов используют коммерчески доступную соль N,O-диметилгидроксиламина гидрохлорид [MeO(Me)NH•HCl], которую, как правило, легче использовать, чем свободный амин. Обработка эфира или лактона AlMe3 или AlMe2Cl позволяет получить соответствующий амид Вайнереба с хорошим выходом. В качестве альтернативы, для активации амина перед добавлением эфира можно использовать не нуклеофильные реагенты Гриньяра, такие как изопропил-магний хлорид. Различные реагенты для пептидного связывания также могут быть использованы для получения амидов Вайнереба-Нама из карбоновых кислот. Для этой цели были описаны различные методы связывания на основе карбодиимидов, гидроксибензотриазола и трифенилфосфина.
In addition to the original procedure shown above (which may have compatibility issues for sensitive substrates), Weinreb amides can be synthesized from a variety of acyl compounds. The vast majority of these procedures utilize the commercially available salt N,O dimethylhydroxylamine hydrochloride [MeO(Me)NH•HCl], which is typically easier to handle than the free amine. Treatment of an ester or lactone with AlMe3 or AlMe2Cl affords the corresponding Weinreb amide in good yields. Alternatively, non nucleophilic Grignard reagents such as isopropyl magnesium chloride can be used to activate the amine before addition of the ester. A variety of peptide coupling reagents can also be used to prepare Weinreb–Nahm amides from carboxylic acids. Various carbodiimide , hydroxybenzotriazole , and triphenylphosphine based couplings have been reported specifically for this purpose.
Область применения
Известно, что стандартные условия синтеза кетона Вайнреба-Нахма допускают широкий спектр функциональных групп в других частях молекулы, включая α-галогензамещение, N-защищенные аминокислоты, α,β-ненасыщенность, силилэфиры, различные лактамы и лактоны, сульфонаты, сульфинаты и фосфонатные эфиры. Тем не менее, амид Вайнреба-Нахма играет заметную роль во многих синтезах, являясь важным партнером для сочетания различных фрагментов. Ниже представлены ключевые стадии, включающие амиды Вайнреба-Нахма в синтезе нескольких природных соединений, в том числе представителей иммуносупрессивного семейства макросфелидов и антибиотического семейства спирофунгинов. Кроме того, разработан одностадийный магний-галогенообмен с последующим арилированием, демонстрирующий стабильность амида Вайнреба-Нахма и предоставляющий простой в реализации метод синтеза арилкетонов. Синтезированы более необычные реагенты, содержащие несколько функциональных групп амида Вайнреба-Нахма, которые служат синтонами для CO2 и α-дикетонов. Наконец, Стивен Г. Дэвис из Оксфорда разработал хиральный вспомогательный реагент, объединяющий функциональность амида Вайнреба-Нахма с функциональностью псевдоэфедринового вспомогательного реагента Майерса, что позволяет проводить диастереоселективное алкилирование енолятов с последующим легким расщеплением до соответствующего энантиообогащенного альдегида или кетона.
The standard conditions for the Weinreb–Nahm ketone synthesis are known to tolerate a wide variety of functional groups elsewhere in the molecule, including alpha halogen substitution, N protected amino acids, α β unsaturation, silyl ethers, various lactams and lactones, sulfonates, sulfinates, and phosphonate esters. Nonetheless, the Weinreb–Nahm amide figures prominently into many syntheses, serving as an important coupling partner for various fragments. Shown below are key steps involving Weinreb amides in the synthesis of several natural products, including members of the immunosuppressant family of macrosphelides, and the antibiotic family of spirofungins. Additionally, a one pot magnesium–halogen exchange with subsequent arylation has been developed, showcasing the stability of the Weinreb–Nahm amide and providing an operationally simple method for the synthesis of aryl ketones. More unusual reagents with multiple Weinreb–Nahm amide functional groups have been synthesized, serving as CO2 and α diketone synthons. Finally, Stephen G. Davies of Oxford has designed a chiral auxiliary that combines the functionality of the Weinreb amide with that of the Myers' pseudoephedrine auxiliary, allowing diastereoselective enolate alkylation followed by facile cleavage to the corresponding enantioenriched aldehyde or ketone.