Флюцитозин: Қолданылуы, жағымсыз әсерлері және ескертулер

Кіріспе

Химиялық қосылыс

Флуцитозин, сондай-ақ 5-фторцитозин (5 FC) деп те аталатын, – бұл қырыққа қарсы қолданылатын дәрі. Көбінесе байқалатын жанама әсерлерге сүйек миының қызметінің басылуы, аштық жоғалуы, диарея, құсу және психоз жатады. Флуцитозин фторланған пиримидин аналогтарының дәрілік тобына жатады. Бұл дәрі Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымының қажетті дәрілер тізіміне енген. 2016 жылғы мәліметтер бойынша, АҚШ-та бұл дәрінің құны күніне шамамен 2000 АҚШ долларын құраса, Ұлыбританияда күніне шамамен 22 АҚШ долларына бағаланады. Ол көптеген дамып келе жатқан елдерде қолжетімді емес.

Медициналық қолданыстар

Ауыз арқылы қабылданатын флуцитозин Candida немесе Cryptococcus neoformans түрлерінің тудырған ауыр инфекцияларын емдеу үшін қолданылады. Егер инфекцияға сезімтал штаммдар себеп болса, оны хромомикоз (хромобластомикоз) емдеу үшін де пайдалануға болады. Флуцитозин өмірге қауіпті саңырауқұлақ инфекцияларын емдеуде жеке препарат ретінде қолданылмауы тиіс, себебі оның саңырауқұлаққа қарсы әсері салыстырмалы түрде әлсіз және қарсы тұру қабілеті тез дамиды. Оны амфотерицин B және/немесе флуконазол немесе итраконазол сияқты азольдік саңырауқұлаққа қарсы препараттармен бірге қолдану керек. Кандидалық цистит сияқты жеңіл инфекцияларды флуцитозинмен ғана емдеуге болады. Кейбір елдерде, бір аптадан аспайтын уақытқа баяу интравендік инфузиялар арқылы емдеу де емдік таңдау болуы мүмкін, әсіресе ауру өмірге қауіпті болса. Иммундығы нашарлаған адамдарда ауыр саңырауқұлақ инфекциялары дамуы мүмкін. Олар флуцитозин қосылған комбинациялық терапиядан пайда көреді, бірақ комбинациялық терапияның, әсіресе амфотерицин B-мен бірге қолданғанда, қосымша әсерлерінің жиілігі артуы мүмкін.

Жүктілік және бала емізу

Жануарлар моделінде (егеуқұйрықтарда) флуцитозиннің тератогендік әсері анықталды. Адамдарға қатысты жеткілікті мәліметтер жоқ. Жүкті әйелдерге флуцитозин тек қана оның тиімділігі ұрыққа зиян келтіру мүмкіндігінен басым болған жағдайда ғана тағайындалуы керек. Флуцитозиннің адамның ана сүтіне өтетіні белгісіз. Балаға қауіп тудыруы мүмкін екенін ескере отырып, емделуші флуцитозинмен емделу кезінде балаға ана сүтін беруден бас тартуы тиіс.

Балалар

18 жасқа дейінгі пациенттерде тиімділігі мен қауіпсіздігі анықталған жоқ.

Жанама әсерлер

Сүйек кемігінің жұмысын бұзатын препараттармен (мысалы, цитостатиктермен) емделетін науқастарға сақтап қарау қажет. Қан жасушаларының санын өте жиі тексеру керек. Бүйрек ауруы бар науқастарға флуцитозин сақтықпен және азайтылған дозада берілуі керек. Дұрыс дозалау жөніндегі нұсқаулар бар. Осы науқастарда сарысу деңгейін міндетті түрде анықтау керек. Флуцитозин қабылдайтын барлық науқастар қатаң медициналық бақылауда болуы тиіс. Емдеу барысында гематологиялық, бүйрек және бауыр функцияларын жиі тексеру керек (алғашқыда күнделікті, ал қалған емдеу кезеңінде аптасына екі рет). Бұрыннан сүйек кемігінің қызметі нашарлаған және бауыр функциясы бұзылған науқастарға сақтап қарау керек. Сүйек кемігі мен асқазан-ішек жолына (АІЖ) антипролиферативті әсері: Препараттың тез өсетін тіндерге бейімделуіне байланысты сүйек кемігінің күйзелуі (анемия, лейкопения, панцитопения, тіпті сирек жағдайларда агранулоцитоз) дамуы мүмкін. Апластикалық анемия да кездеседі. Сүйек кемігінің уыттануы қайтымсыз болуы және өлімге әкелуі мүмкін, әсіресе иммундық тапшылығы бар науқастарда. Асқазан-ішек жолының уыттануы ауыр болуы мүмкін, сирек жағдайларда өлімге әкелуі де мүмкін, және ол анорексия, іш қабыну, іш ауруы, диарея, ауыздың құрғауы, он екі елі ішектің жарасы, АІЖ қан кетуі, жүрек айну, құсу және ойық ішек қабынуы сияқты белгілермен көрінеді. Бауыр функциясы: Бауыр ферменттері мен билирубиннің деңгейінің жоғарылауы, бауыр функциясының бұзылуы, сарғаю және бір науқаста бауырдың некрозы байқалды. Кейбір өлімге әкелетін жағдайлар туралы хабарланған, бірақ көпшілігі қайта қалпына келтірілді. Бүйрек функциясы: БӨЖ және сарысудағы креатининнің деңгейінің жоғарылауы байқалды. Сондай-ақ, кристаллурия (кристалдардың түзілуі және зәрмен шығарылуы) және бүйректің жедел зақымдануы да байқалды. Орталық нерв жүйесіне (ОНЖ) байланысты жағымсыз әсерлер жиі кездеседі және оларға ұйтқылық, галлюцинациялар, психоз, атаксия, есту қабілетінің жоғалтылуы, бас ауруы, парестезия, паркинсонизм, шеттік нейропатия, бас айналу және седация кіреді. Тері реакциялары: бөртпе, қышыну және күнге сезімталдық байқалады. Токсикалық эпидермальды некролиз (Лайелл синдромы) да кездесуі мүмкін және ол өмірге қауіпті болуы мүмкін. Анафилаксия: кейде анафилаксияның белгілері – диффузиялық эритема, қышыну, конъюнктивальды инъекция, қызба, іш ауруы, ісіну, гипотония және бронхоспастикалық реакциялар байқалады. Флуцитозиннің адам үшін канцероген екендігі белгісіз. Бұл мәселе туындады, себебі флуцитозиннің метаболизмі нәтижесінде ішекте 5-фторурацилдің іздері табылды, ал ол белгілі канцероген.

Patients treated with drugs compromising bone marrow function (e. g. cytostatics) should be treated carefully. Blood cell counts should be taken very frequently. Patients with renal disease should receive flucytosine cautiously and in reduced doses. Guidelines for proper dosing exist. Serum level determinations are mandatory for these patients. All patients receiving flucytosine should be under strict medical supervision. Hematological, renal and liver function studies should be done frequently during therapy (initially daily, twice a week for the rest of treatment). Patients with preexisting bone marrow depression and liver impairment should be treated with caution. Antiproliferative actions on bone marrow and GI tissue: Due to the drug's preference for rapidly proliferating tissues, bone marrow depression (anemia, leukopenia, pancytopenia, or even rarely agranulocytosis) may occur. Aplastic anemia has also been seen. Bone marrow toxicity can be irreversible and may cause death, particularly in immunocompromised patients. GI toxicity may be severe or rarely fatal and consists of anorexia, abdominal bloating, abdominal pain, diarrhea, dry mouth, duodenal ulcer, GI hemorrhage, nausea, vomiting, and ulcerative colitis. Liver function: Elevations of liver enzymes and bilirubin, hepatic dysfunction, jaundice and, in one patient, liver necrosis have all been seen. Some fatal cases have been reported; however, the majority of cases was reversible. Renal function: Increased BUN and serum creatinine have been noted. Crystalluria (formation of crystals and excretion in the urine) and acute kidney injury have also been seen. Adverse central nervous system effects are frequent and include confusion, hallucinations, psychosis, ataxia, hearing loss, headache, paresthesia, parkinsonism, peripheral neuropathy, vertigo and sedation. Skin reactions: Rash, pruritus, and photosensitivity have all been noticed. Toxic epidermal necrolysis (Lyell's syndrome) may also be encountered and may be life threatening. Anaphylaxis: Sometimes cases of anaphylaxis consisting of diffuse erythema, pruritus, conjunctival injection, fever, abdominal pain, edema, hypotension and bronchospastic reactions are observed. It is not known if flucytosine is a human carcinogen. The issue has been raised because traces of 5 fluorouracil, which is a known carcinogen, are found in the colon resulting from the metabolization of flucytosine.

Өзара әрекеттесулер

Флуцитозин амфотерицин В-ның уыттылығын күшейте алады және керісінше, бірақ бұл комбинация өмірді сақтап қалуға мүмкіндік береді және көрсетілген жағдайларда (мысалы, криптококк менингиті) қолданылуы тиіс. Цитостатикалық цитарабин флуцитозиннің қырыққа қарсы әрекетін тежейді.

Өте көп дозалау

Симптомдар мен олардың ауырлығы белгісіз, себебі флуцитозин қатаң медициналық бақылауда қолданылады, бірақ бұл жағдайда сүйек миына, асқазан-ішек жолына, бауыр және бүйрек функциясына әдеттегідей болатын қосымша жанама әсерлер күтілуде. Деніне су беруді күшейту және гемодиализ дәріні организмнен шығаруға көмектесуі мүмкін. Бұйрек функциясы бұзылған пациенттерге гемодиализ ерекше пайдалы.

Қабылдаушы саңырауқұлақтар спектрі және резистенттілік

Флуцитозин Candida және Cryptococcus кейбір штаммдарына қарсы in vitro және in vivo жатысқа белсенді. Шешімді зерттеулер флуцитозиннің Sporothrix, Aspergillus, Cladosporium, Exophiala және Phialophora инфекцияларына қарсы пайдалы болуы мүмкін екенін көрсетеді. Резистенттілік бұрын емделмеген науқастарда да, қазіргі флуцитозинмен емделіп жатқан науқастарда да жиі кездеседі. Candida-ның әртүрлі штаммдарында резистенттілік пациенттерден алынған барлық сынамалардың 1-ден 50%-ында байқалады.

Фармакокинетикалық деректер

Флуцитозин асқазан-ішек жолынан жақсы сіңіріледі (75-90%). Тамақпен бірге қабылдау сіңуді баяулатады, бірақ сіңірілген мөлшерін кемітпейді. 2 граммдық пероральді дозадан кейін, сарысудағы ең жоғары деңгей шамамен 6 сағаттан соң жетеді. Емдеуді жалғастырғанда ең жоғары деңгейге жету уақыты қысқарады. 4 күннен кейін ең жоғары деңгей 2 сағаттан соң анықталады. Препарат бүйрек арқылы шығарылады. Қалыпты жағдайда флуцитозиннің жартылай ыдырау кезеңі 2,5-6 сағатты құрайды. Бүйрек функциясы бұзылған пациенттерде сарысудағы концентрация жоғарылайды және препарат жинақталуға бейім. Препарат негізінен өзгермеген күйінде зәрмен шығарылады (пероральді дозаның 90%) және тек аздаған бөлігі метаболизмделіп, нәжіспен шығарылады. Терапиялық сарысу деңгейі 25-100 мкг/мл аралығында болады. 100 мкг-нан жоғары сарысу деңгейі қосымша әсерлердің көбеюімен байланысты. Барлық пациенттерде сарысу деңгейін мерзімді түрде өлшеу ұсынылады, ал бүйрек зақымдалған пациенттерде бұл міндетті түрде жасалуы керек.

Экономика

АҚШ-та жалпы қолданыстағы, патенті тоқталған дәрі болғанымен, 2016 жылдың қаңтарына дейін FDA мақұлдаған бір ғана фармацевтикалық өндіруші – Valeant Pharmaceuticals болды. Осы монополияға байланысты 250 мг таблетканың құны 75 кг салмақтағы ересек адамға (165 фунт) тәулігіне шамамен 2110 доллар, ал 2015 жылдың желтоқсанына қарай екі апталық емдеу курсы үшін 29 591 долларға бағаланған.

Басқа жануарлар

Швейцария сияқты кейбір елдерде флуцитозин мысықтарды, иттілерді және құстарды (көбінесе амфотерицин B-мен бірге) адамдардағыдай жағдайларда емдеуге лицензияланған.