Введение
Химическое соединение
Флуцитозин, также известный как 5-фторцитозин (5-FC), является противогрибковым препаратом. Распространенные побочные эффекты включают подавление костного мозга, потерю аппетита, диарею, рвоту и психоз. Флуцитозин относится к семейству фторированных аналогов пиримидина. Он входит в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения. По состоянию на 2016 год в Соединенных Штатах стоимость препарата составляла около 2000 долларов США в день, а в Соединенном Королевстве – около 22 долларов США в день. Он недоступен во многих развивающихся странах.
Медицинское применение
Флуцитозин для перорального приема используется для лечения серьезных инфекций, вызванных восприимчивыми штаммами Candida или Cryptococcus neoformans. Он также может применяться для лечения хромомикоза (хромобластомикоза), если инфекцию вызывают восприимчивые штаммы. Флуцитозин не следует использовать в качестве монотерапии при грибковых инфекциях, угрожающих жизни, из-за относительно слабой противогрибковой активности и быстрого развития резистентности, а предпочтительно – в комбинации с амфотерицином В и/или азольными противогрибковыми препаратами, такими как флуконазол или итраконазол. Незначительные инфекции, такие как кандидозный цистит, могут лечиться только флуцитозином. В некоторых странах терапевтическим вариантом также является лечение медленными внутривенными инфузиями в течение не более недели, особенно в случаях, угрожающих жизни. У пациентов с ослабленным иммунитетом могут возникать серьезные грибковые инфекции. Эти пациенты получают пользу от комбинированной терапии, включающей флуцитозин, однако частота побочных эффектов при комбинированной терапии, особенно с амфотерицином В, может быть выше.
Беременность и грудное вскармливание
В моделях на животных (крысах) было установлено, что флуцитозин обладает тератогенным действием. Достаточных данных по применению у людей нет. Беременным женщинам флуцитозин следует назначать только в случаях, когда потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Неизвестно, проникает ли флуцитозин в грудное молоко человека. Учитывая потенциальный риск для ребенка, во время лечения флуцитозином грудное вскармливание не рекомендуется.
Дети
Эффективность и безопасность применения у пациентов младше 18 лет не установлены.
Побочные эффекты
Пациенты, получающие препараты, угнетающие функцию костного мозга (например, цитостатики), должны находиться под тщательным наблюдением. Необходимо очень часто контролировать показатели клеток крови. Пациентам с заболеваниями почек флуцитозин следует назначать с осторожностью и в сниженных дозах. Существуют рекомендации по правильному дозированию. Определение уровня препарата в сыворотке крови для этих пациентов является обязательным. Все пациенты, получающие флуцитозин, должны находиться под строгим медицинским контролем. В течение терапии необходимо регулярно проводить исследования гематологических показателей, функции почек и печени (в начале лечения – ежедневно, затем – два раза в неделю). Пациентам с преходящей депрессией костного мозга и нарушением функции печени следует назначать препарат с осторожностью. Антипролиферативное действие на костный мозг и ткани желудочно-кишечного тракта: в связи с предпочтением препарата к быстро пролиферирующим тканям возможно угнетение костного мозга (анемия, лейкопения, панцитопения или, редко, агранулоцитоз). Также наблюдалась апластическая анемия. Токсическое воздействие на костный мозг может быть необратимым и привести к летальному исходу, особенно у пациентов с иммунодефицитом. Токсичность со стороны желудочно-кишечного тракта может быть выраженной или, редко, смертельной и проявляется в виде анорексии, вздутия живота, болей в животе, диареи, сухости во рту, язвы двенадцатиперстной кишки, желудочно-кишечных кровотечений, тошноты, рвоты и язвенного колита. Функция печени: отмечаются повышения уровней печеночных ферментов и билирубина, нарушение функции печени, желтуха и, в одном случае, некроз печени. Имеются сообщения о случаях с летальным исходом, однако в большинстве случаев наблюдалась обратимость процесса. Функция почек: отмечается повышение уровня мочевины и креатинина в сыворотке крови. Также наблюдалась кристаллурия (образование кристаллов и их выведение с мочой) и острое повреждение почек. Нежелательные эффекты со стороны центральной нервной системы встречаются часто и включают спутанность сознания, галлюцинации, психоз, атаксию, потерю слуха, головную боль, парестезии, паркинсонизм, периферическую нейропатию, головокружение и седацию. Кожные реакции: сыпь, зуд и фотосенсибилизация. Также может развиться токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайеля), представляющий угрозу для жизни. Анафилаксия: иногда наблюдаются случаи анафилаксии, проявляющиеся диффузной эритемой, зудом, инъекцией конъюнктивы, лихорадкой, болями в животе, отеками, гипотензией и бронхоспастическими реакциями. Неизвестно, обладает ли флуцитозин канцерогенным действием на человека. Этот вопрос возник в связи с обнаружением следов 5-фторурацила, известного канцерогена, в толстой кишке в результате метаболизма флуцитозина.
Взаимодействия
Флуцитозин может усиливать токсичность амфотерицина В, и наоборот, хотя эта комбинация может быть жизненно необходимой и должна применяться при наличии показаний (например, при криптококковом менингите). Цитостатический цитарабин подавляет противогрибковую активность флуцитозина.
Передозировка
Симптомы и их выраженность неизвестны, поскольку флуцитозин применяется под строгим медицинским контролем, однако предполагается, что проявления побочных эффектов будут более выраженными, чем обычно наблюдаемые при воздействии на костный мозг, желудочно-кишечный тракт, печень и функцию почек. Обильное питье и гемодиализ могут способствовать выведению препарата из организма. Гемодиализ особенно эффективен у пациентов с нарушенной функцией почек.
Спектр восприимчивых грибов и резистентность
Флуцитозин активен как in vitro, так и in vivo против некоторых штаммов Candida и Cryptococcus. Ограниченные исследования демонстрируют, что флуцитозин может быть эффективен при инфекциях, вызванных Sporothrix, Aspergillus, Cladosporium, Exophiala и Phialophora. Резистентность к флуцитозину довольно часто встречается как у пациентов, ранее не получавших лечение, так и у пациентов, находящихся на текущей терапии. Устойчивость к различным штаммам Candida была выявлена в 1–50% всех исследованных образцов, полученных от пациентов.
Фармакокинетические данные
Флуцитозин хорошо всасывается (75–90%) из желудочно-кишечного тракта. Прием пищи замедляет всасывание, но не снижает количество всасываемого препарата. После пероральной дозы в 2 грамма пиковые концентрации в сыворотке достигаются примерно через 6 часов. Время достижения пиковой концентрации сокращается при продолжении терапии. Через 4 дня пиковые концентрации регистрируются через 2 часа. Препарат выводится преимущественно почками. У пациентов с нормальной функцией почек период полувыведения флуцитозина составляет 2,5–6 часов. У пациентов с нарушением функции почек наблюдаются более высокие концентрации в сыворотке и склонность к накоплению препарата. Препарат выводится в основном в неизмененном виде с мочой (90% пероральной дозы), лишь незначительное количество метаболизируется и выводится с фекалиями. Терапевтические концентрации в сыворотке составляют от 25 до 100 мкг/мл. Концентрации в сыворотке, превышающие 100 мкг, связаны с повышенным риском развития побочных эффектов. Регулярное измерение концентрации препарата в сыворотке рекомендуется всем пациентам и обязательно для пациентов с заболеваниями почек.
Экономика
Несмотря на то, что в США препарат был дженериком, срок патента на который истек, по состоянию на январь 2016 года существовал только один фармацевтический поставщик, одобренный FDA – Valeant Pharmaceuticals. Из-за этой монополии стоимость одной таблетки 250 мг составляла 70,46 доллара, что приводило к ежедневным затратам на лечение около 2110 долларов для взрослого человека весом 75 кг (165 фунтов) и 29 591 доллар за двухнедельный курс лечения по состоянию на декабрь 2015 года.
Другие животные
В некоторых странах, таких как Швейцария, флуцитозин зарегистрирован для лечения кошек, собак и птиц (в большинстве случаев в сочетании с амфотерицином В) по тем же показаниям, что и у людей.