Кіріспе

Құрамындағы саңырауқұлақ инфекцияларын емдеуге арналған дәрілік зат

Drugbox
| Назардағы өрістер = өзгертілген
| расталган түсініктемесі = 459522522
| сурет = Itraconazole.svg
| ені =
| балама мәтін =
| хиральдық белгісі = Рацемиялық қоспа

| саудалық атауы = Sporanox, Sporaz, Orungal, басқалар
| Drugs.com =
| MedlinePlus = a692049
| DailyMedID = Itraconazole
| жүктілік AU = B3
| жүктілік AU түсініктемесі =
| қолдану жолдары = Ауызға, ерітінді түрінде, вагинальды тампон, көктамырға
| ATC префиксі = J02
| ATC суффиксі = AC02

| заңды AU = S4
| заңды CA = Тек рецепт бойынша
| заңды UK = POM
| заңды UK түсініктемесі =
| заңды US = Тек рецепт бойынша

| биожетімділік = ~55%, толық тамақпен бірге қабылданғанда максималды
| ақуызға байланысуы = 99.8%
| метаболизмі = Бауырда кеңінен жүзеге асырылады (CYP3A4)
| метаболиттері = Гидрокси итраконазол, кето итраконазол, N-десалкил итраконазол
| жартылай шығарылу кезеңі = 21 сағат
| шығарылуы = Бүйрек (35%), ішек (54%)

| CAS нөмірі анықтамасы = ? ? | CAS нөмірі = 84625-61-6
| PubChem = 55283
| DrugBank анықтамасы =
| DrugBank = DB01167
| ChemSpiderID анықтамасы =
| ChemSpiderID = 49927
| UNII анықтамасы =
| UNII = 304NUG5GF4
| KEGG анықтамасы =
| KEGG = D00350
| ChEBI анықтамасы =
| ChEBI = 6076
| ChEMBL анықтамасы =
| ChEMBL = 22587
| синонимдері = ITZ

| IUPAC атауы = (±) 1 [(RS) сек-бутил] 4 [p [4 [p [[(2R,4S) rel 2 (2,4-дихлорфенил) 2 (1H-1,2,4-триазол-1-илметил) 1,3-диоксолан-4-ил]метокси]фенил] 1-пиперазинил]фенил] Δ2 1,2,4-триазолин-5-он
| C=35 | H=38 | Cl=2 | N=8 | O=4
| smiles = O=C1N(/N=C\N1c2ccc(cc2)N7CCN(c6ccc(OC[C@@H]3O[C@](OC3)(c4ccc(Cl)cc4Cl)Cn5ncnc5)cc6)CC7)C(C)CC
| StdInChI анықтамасы =
| StdInChI = 1S/C35H38Cl2N8O4/c1-3-25(2)45-34(46)44(24-40-45)29-7-5-27(6-8-29)41-14-16-42(17-15-41)28-9-11-30(12-10-28)47-19-31-20-48-35(49-31,21-43-23-38-22-39-43)32-13-4-26(36)18-33(32)37/h4-13,18,22,25,31H,3,14-17,19-21H2,1-2H3/t25?,31-,35-/m0/s1
| StdInChIKey анықтамасы =
| StdInChIKey = VHVPQPYKVGDNFY-ZPGVKDDISA-N
| балқу температурасы = 165
| ерігіштігі = 7.8 ± 0.4 × 10−6 mol/L (pH 1.6) Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымының (ДДСҰ) Көшірме Тізіміне енген. Жақындағы зерттеулер итраконазолдың (ITZ) сонедигибке ұқсас механизм арқылы едік жолын тежеу арқылы қатерлі ісіктерді емдеуде де қолданылуы мүмкін екенін көрсетеді.

Медициналық қолданыстар

Итраконазол флуконазолға қарағанда кең спектрлі әсер етеді (бірақ вориконазол немесе позаконазол сияқты кең емес). Әсіресе, ол Aspergillus-қа қарсы белсенді, ал флуконазолға қарсы емес. Сондай-ақ, бластомикоз, споротрихоз, гистоплазмоз және онихомикоз ауруларын емдеуге рұқсат етілген. Итраконазол 99%-дан астам белокпен байланысады және ми-жұлын сұйығына (цереброспинальді сұйыққа) дерлік енбейді. Сондықтан оны менингит немесе орталық нерв жүйесінің басқа инфекцияларын емдеу үшін қолдануға болмайды. Джонс Хопкинс Abx Guide мәліметінше, оның "ми-жұлын сұйығына енуі өте аз, алайда криптококктық және кокцидиоидтық менингиттерді емдеуде сәтті нәтижелер алынған". Сондай-ақ, ол жүйелік инфекцияларға, мысалы, аспергиллез, кандидоз және криптококкоз сияқты, басқа антимикотикалық препараттар тиімсіз немесе қолдануға болмайтын жағдайларда тағайындалады. Итраконазол базальді клеткалы карцинома, ұсақ емес клеткалы өкпе қатерлі ісігі және простата қатерлі ісігі бар науқастарда қатерлі ісікке қарсы препарат ретінде зерттелді. Мысалы, простата қатерлі ісігі бар ер адамдарға қатысты ІІ фазалық зерттеуде жоғары дозадағы итраконазол (600 мг/күн) PSA деңгейінің айтарлықтай өзгеруімен және ісіктің прогрессиясын баяулатумен байланысты болды. Итраконазол кіші емес клеткалы өкпе қатерлі ісігі бар ер адамдарда пеметрексед химиялық терапиялық препаратымен бірге қолданылғанда ІІ фазалық зерттеуде белсенділігін көрсетті. Соңғы шолуда хирургиялық емдеуге келмейтін, кең таралған және метастаздық базальді клеткалы карциномаларды емдеу үшін оны басқа химиялық терапиялық препараттармен бірге жергілікті және ауыз арқылы қолдану мүмкіндігі де көрсетілген.

Қол жетімді нысандар

Итраконазол көк түсті кішкентай түйіршіктер салынған көк капсулалар түрінде шығарылады. Әрбір капсула 100 мг құрайды және әдетте күніне екі рет, 12 сағат сайын қабылданады. Итраконазолдың Sporanox бренді Janssen Pharmaceutica компаниясымен әзірленген және Johnson & Johnson компаниясының еншілес компаниясы арқылы сатылымға шығарылған. Бұл көк капсулалардың үш қабатты құрылымы итраконазолдың ерімейтін және pH-қа сезімтал болғандықтан күрделі. Бұл күрделі процедура арнайы машинаны қажет етеді, сонымен қатар қолданылатын әдісте өндірістік қиындықтар бар. Таблетканың мөлшері үлкен болғандықтан, көптеген науқастарға жұту қиын болуы мүмкін. Sporanox жасау процесінің кейбір бөліктері Корея патенттік өтініші № 10 2001 2590 арқылы белгілі болды. Капсула ішіндегі кішкентай көк түйіршіктер Бельгияның Берсе қаласында өндіріледі. Ауызға қабылдауға арналған ерітінді жақсы сіңіріледі. Циклодекстрин мөлшерін азайту үшін, егер бұл мәселе туындаса, дозаның жартысын ауызға қабылдауға арналған ерітінді, жартысын капсула түрінде беруге болады. "Sporanox" итраконазол капсулаларын әрқашан тамақпен бірге қабылдау керек, себебі бұл сіңуді жақсартады. Алайда, "Lozanoc" өндірушілері оны "тамаққа қарамастан" қабылдауға болатынын мәлімдейді. Итраконазол ауызға қабылдауға арналған ерітіндісін тамақтан бір сағат бұрын немесе екі сағаттан кейін қабылдау керек (капсулалар мен ерітінді бірге қолданылса да). Итраконазолды апельсин шырыны немесе коламен бірге қабылдауға болады, себебі сіңуді қышқыл да жақсартады. Итраконазол сіңірілуі антикислоталық препараттармен, H2 блокаторларымен немесе протон сорғысының ингибиторларымен бірге қолданғанда нашарлайды.

Фармакодинамика

Итраконазолдың әсер ету механизмі басқа азольдық антифунгальді препараттармен ұқсас: ол ланостерол 14α-деметилазаны тежеу арқылы саңырауқұлақ арқылы катализденетін ергостерол синтезін тоқтатады. Цитохром P450 3A4 CC 3-ті тежеу қабілетіне байланысты, басқа дәрілермен өзара әрекеттесу мүмкіндігін қарастырғанда сақтық таныту қажет. Итраконазол фармакологиялық тұрғыдан басқа азольдік антифунгальді препараттардан өзгеше, себебі бұл кластағы жалғыз ингибитор едік сигналдау жолын және ангиогенезді тежеуі дәлелденген. Бұл ерекше әрекеттер цитохром P450 ланостерол 14 альфа-деметилазаны тежеумен байланысты емес, ал нақты молекулалық мақсаттары әлі анықталған жоқ. Функционалдық тұрғыдан итраконазолдың антиангиогендік әрекеті гликозильдеу, VEGFR2 фосфорилирлеу және холестерин биосинтезі жолдарының тежелуімен байланысты екені көрсетілген.

Фармакокинетика

Итраконазол, циклоспорин, хинидин және кларитромицин сияқты, P-гликопротеинін тежеуге қабілді, бұл органикалық катиондық препараттардың шығарылуын азайтып, сіңірілуін арттыру арқылы дәрілік өзара әрекеттесулерге алып келеді. Итраконазолдың дәстүрлі препараттарында сарысудағы деңгейлер пациенттер арасында күрт өзгеруі мүмкін, көбінесе терапиялық индекс шегінен төмен сарысу концентрацияларына соқтырады. Сондықтан, пациенттерге итраконазолды тамақтан бұрын емес, майлы тамақтан кейін қабылдау ұсынылады. Еуропалық Одақтың таратылған рәсімі арқылы лицензияланған (Lozanoc) препаратының биожетімділігі жоғарылаған, тамақпен бірге қабылдануға сезімталдығы төмендеген, демек сарысу деңгейлерінің өзгеруі азайған.

Химия

Итраконазол молекуласы үш хиральды көміртегіне ие. Диоксиолан сақинасындағы екі хиральдық орталық бір-біріне қатысты бекітілген, ал триазолометилен және арилоксиметилен диоксиолан сақинасының топтары әрқашан бір-біріне цис орналасқан. Клиникалық препарат 1:1:1:1 арақатынасындағы төрт стереоизомердің (екі энантиомерлік жұп) қоспасынан тұрады.

Тарих

Итраконазол 1992 жылы АҚШ-та медициналық қолдануға бекітілді. АҚШ-тың Азық-түлік және дәрі-дәрмек басқармасы (FDA) және Еуропалық дәрі-дәрмек агенттігі (EMA) оны сирек кездесетін ауруларға арналған препарат деп таныды.