ГнРГ агонистері – жыныс гормондарына әсер ететін дәрі. Қолданысы: фертильділік, гормонға тәуелді қатерлер, эндометриоз, ерте жасқа толу, трансгендер терапиясы.
Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Жыныстық гормондарға әсер ететін дәрілік заттар класы
Drug class affecting sex hormones
Гонадотропинді босататын гормонның агонисі (GnRH агонисі) – гонадотропиндер мен жыныстық гормондарға әсер ететін дәрілік заттардың бір түрі. Олар түрлі жағдайларда қолданылады, соның ішінде репродуктивті медицинада, гормонға сезімтал ісіктерді (простата және сүт безі ісігі сияқты) емдеуде, әйелдердегі ауыр менструация және эндометриоз сияқты гинекологиялық ауруларда, әйелдердегі жоғары тестостерон деңгейін төмендетуде, балалардағы ерте жасөспрімдікке қарсы, трансгендерлерге гормоналды терапияның бір бөлігі ретінде, сондай-ақ трансгендер жастардың жасөспрімдікке енуін кешіктіру үшін және тағы да басқа мақсаттарда қолданылады. Бұған қоса, GnRH агонистері бақыланатын жұмыртқалық гиперстимуляцияның бөлігі ретінде спонтанды овуляцияны тоқтату үшін де қолданылады, бұл ЭКО-ның (IVF) маңызды компоненті болып табылады. GnRH агонистері майға инъекция арқылы, майға енгізілетін имплантаттар түрінде және мұрынға шашыратылатын спрейлер ретінде беріледі. GnRH агонистерінің жанама әсерлері жыныстық гормондардың жетіспеушілігімен байланысты және төмен тестостерон және эстроген деңгейлерінің симптомдарын қамтиды, мысалы, қызу, жыныстық дисфункция, қынап атрофиясы, мүшелік атрофия, остеопороз, сүйексіздік және жынысқа тән физикалық ерекшеліктердің төмендеуі. Олар GnRH рецепторының агонисттері болып табылады және гонадотропиндердің бөлінуін және жыныс бездерінің жыныстық гормондар өндіруін күшейтеді немесе әлсіретеді. Гонадотропин бөлінуін басу үшін қолданылғанда, GnRH агонистері екі жыныста да жыныстық гормондар деңгейін 95%-ға дейін төмендетуі мүмкін. GnRH 1971 жылы ашылды, ал GnRH аналогтары 1980 жылдары медициналық қолдануға енгізілді. Олардың халықаралық есімдері көбінесе «релин» деген қосымшамен аяқталады. Ең танымал және кеңінен қолданылатын GnRH аналогтары – леупрорелин (саудалық атауы Lupron) және трипторелин (саудалық атауы Decapeptyl). GnRH аналогтары дженерик препараттар ретінде қол жетімді. Бұл қарамастан, олардың құны жоғары болып қала береді.
A gonadotropin releasing hormone agonist (GnRH agonist) is a type of medication which affects gonadotropins and sex hormones. They are used for a variety of indications including in fertility medicine and to lower sex hormone levels in the treatment of hormone sensitive cancers such as prostate cancer and breast cancer, certain gynecological disorders like heavy periods and endometriosis, high testosterone levels in women, early puberty in children, as a part of transgender hormone therapy, and to delay puberty in transgender youth among other uses. It is also used in the suppression of spontaneous ovulation as part of controlled ovarian hyperstimulation, an essential component in IVF. GnRH agonists are given by injections into fat, as implants placed into fat, and as nasal sprays. Side effects of GnRH agonists are related to sex hormone deficiency and include symptoms of low testosterone levels and low estrogen levels such as hot flashes, sexual dysfunction, vaginal atrophy, penile atrophy, osteoporosis, infertility, and diminished sex specific physical characteristics. They are agonists of the GnRH receptor and work by increasing or decreasing the release of gonadotropins and the production of sex hormones by the gonads. When used to suppress gonadotropin release, GnRH agonists can lower sex hormone levels by 95% in both sexes. GnRH was discovered in 1971, and GnRH analogues were introduced for medical use in the 1980s. Their nonproprietary names usually end in relin. The most well known and widely used GnRH analogues are leuprorelin (brand name Lupron) and triptorelin (brand name Decapeptyl). GnRH analogues are available as generic medications. Despite this, they continue to be very expensive.
Қарсы көрсетілімдер
GnRH агонисттері жүктілікке қатысты X категориялы препараттар болып табылады.
GnRH agonists are pregnancy category X drugs.
Жанама әсерлер
GnRH агонисттері мен антагонисттерінің көптеме кездесетін жанама әсерлері гипогонадизм симптомдарын қамтиды, мысалы, қыздыру, гинекомастия, шаршау, салмақ қосу, сұйықтық жиналу, эректильді дисфункция және либидоның төмендеуі. Ұзақ мерзімді емдеу метаболизмдік бұзылыстарға, салмақ артуға, диабеттің нашарлауына және остеопорозға алып келуі мүмкін. Сирек, бірақ потенциалды түрде қауіпті жағымсыз құбылыстарға GnRH агонистерін алғашқы инъекция кезінде тестостеронның күрт өсуінен туындаған простата қатерлі ісігінің уақытша нашарлауы және гипофиз аденомасы бар пациенттерде гипофиз апоплексиясы жатады. Кейбір GnRH агонисттері (гистрелин, гозерелин) бойынша клиникалық белгілі бауыр зақымдануының шашыраңқы жағдайлары хабарланған, бірақ бұл хабарламалар сенімді болған жоқ. ГнРГ аналогтарының құрылымы ұқсас болғанына қарамастан, бауыр зақымдануына өзара сезімталдыққа қатысты деректер жоқ. Сонымен қатар, простата қатерлі ісігінің асқынған түрінде қолданылатын GnRH агонисттері жүрек проблемаларының қаупін 30%-ға дейін арттыруы мүмкін деген хабарлама бар.
Common side effects of the GnRH agonists and antagonists include symptoms of hypogonadism such as hot flashes, gynecomastia, fatigue, weight gain, fluid retention, erectile dysfunction and decreased libido. Long term therapy can result in metabolic abnormalities, weight gain, worsening of diabetes and osteoporosis. Rare, but potentially serious adverse events include transient worsening of prostate cancer due to surge in testosterone with initial injection of GnRH agonists and pituitary apoplexy in patients with pituitary adenoma. Single instances of clinically apparent liver injury have been reported with some GnRH agonists (histrelin, goserelin), but the reports were not very convincing. There is no evidence to indicate that there is cross sensitivity to liver injury among the various GnRH analogues despite their similarity in structure. There is also a report that GnRH agonists used in the treatment of advanced prostate cancer may increase the risk of heart problems by 30%.
Фармакология
GnRH агонистері гонадотропин босатқыш гормонның (GnRH) биологиялық нысанасы – GnRH рецепторының агонистері ретінде әрекет етеді. Бұл препараттар пептидтер мен кішкентай молекулалар түрінде болуы мүмкін. Олар гипоталамус нейрогормоны GnRH-қа құрылымдық жағынан ұқсас, ол GnRH рецепторымен өзара әрекеттесіп, оның биологиялық жауабын – гипофиз гормондарының фолликулға ынталандыратын гормонын (FSH) және лютеинизациялық гормонын (LH) бөліп шығаруды қозғастырады. Дегенмен, бастапқы "қоздырылу" реакциясынан кейін GnRH агонистерімен үздіксіз стимуляция гипофиз безін GnRH-қа десенсибилизациялайды (GnRH рецепторларының төмендеуіне алып келеді). Гипофиздің десенсибилизациясы LH және FSH секрециясын азайтады, соның салдарынан гипогонадотроптық гипогонадалық ановуляция жағдайы туындайды, кейде бұл "жалған менопауза" немесе "медициналық оофоректомия" деп аталады. Тестостерон деңгейі әдетте бастапқы көрсеткіштің 140-200% дейін артады. Алайда, үздіксіз қолданудан кейін, рецепторларды ішке қабылдау арқылы рецепторлардың төмендеуіне байланысты айқын гипогонадалық әсерге (яғни FSH және LH деңгейінің төмендеуіне) қол жеткізіледі. GnRH агонистерімен емдеуді бастағанда тестостеронның өршуін және/немесе оның әсерін болдырмау үшін әртүрлі препараттар қолданылуы мүмкін. Оларға ципротерон ацетаты және хлормадинон ацетаты сияқты прогестогендерге жататын антигонадотропиндер, сондай-ақ диэтилстильбестрол, фосфестрол (диэтилстильбестрол дифосфаты) және эстрамустин фосфаты сияқты эстрогендер; флутамид, нилутамид және бикалутамид сияқты стероид емес антиандрогендер; кетоконазол және абиратерон ацетаты сияқты андроген синтезін тежеушілер жатады.
GnRH agonists act as agonists of the GnRH receptor, the biological target of gonadotropin releasing hormone (GnRH). These drugs can be both peptides and small molecules. They are modeled after the hypothalamic neurohormone GnRH, which interacts with the GnRH receptor to elicit its biologic response, the release of the pituitary hormones follicle stimulating hormone (FSH) and luteinizing hormone (LH). However, after the initial "flare" response, continued stimulation with GnRH agonists desensitizes the pituitary gland (by causing GnRH receptor downregulation) to GnRH. Pituitary desensitization reduces the secretion of LH and FSH and thus induces a state of hypogonadotropic hypogonadal anovulation, sometimes referred to as "pseudomenopause" or "medical oophorectomy". while levels of testosterone generally increase to 140 to 200% of baseline values. However, after continuous administration, a profound hypogonadal effect (i. e. decrease in FSH and LH) is achieved through receptor downregulation by internalization of receptors. Various medications can be used to prevent the testosterone flare and/or its effects at the initiation of GnRH agonist therapy. These include antigonadotropins such as progestogens like cyproterone acetate and chlormadinone acetate and estrogens like diethylstilbestrol, fosfestrol (diethylstilbestrol diphosphate), and estramustine phosphate; antiandrogens such as nonsteroidal antiandrogens like flutamide, nilutamide, and bicalutamide; and androgen synthesis inhibitors such as ketoconazole and abiraterone acetate.
Химия
GnRH агонистері табиғи GnRH декапептидінің нақты модификациялармен синтетикалық үлгісі болып табылады, әдетте қос және бірдей алмастырулар, көбінесе 6 (аминоқышқыл алмастыру), 9 (алкилдеу) және 10 (жою) позицияларында. Бұл алмастырулар жылдам ыдырауды тежейді. Екі алмастырылған агонисттерге: леупрорелин, бусерелин, гистрелин, госерелин және деслорелин кіреді. Нафарелин және трипторелин агенттері 6-позицияда бір алмастырылған агонисттер болып табылады.
GnRH agonists are synthetically modeled after the natural GnRH decapeptide with specific modifications, usually double and single substitutions and typically in position 6 (amino acid substitution), 9 (alkylation) and 10 (deletion). These substitutions inhibit rapid degradation. Agonists with two substitutions include: leuprorelin, buserelin, histrelin, goserelin, and deslorelin. The agents nafarelin and triptorelin are agonists with single substitutions at position 6.