Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Класс лекарств, влияющих на половые гормоны
Drug class affecting sex hormones
Агонист гормона, высвобождающего гонадотропины (агонист ГнРГ) – это тип лекарственного средства, который воздействует на гонадотропины и половые гормоны. Они применяются при различных показаниях, включая лечение бесплодия и для снижения уровня половых гормонов при лечении гормонозависимых раковых заболеваний, таких как рак предстательной железы и рак молочной железы, определенных гинекологических расстройств, таких как обильные менструации и эндометриоз, повышенный уровень тестостерона у женщин, раннее половое созревание у детей, в рамках трансгендерной гормональной терапии, а также для задержки полового созревания у трансгендерных подростков и для других целей. Также используются для подавления спонтанной овуляции в рамках контролируемой гиперстимуляции яичников – важного компонента ЭКО. Агонисты ГнРГ вводятся инъекциями в жировую ткань, в виде имплантатов, помещаемых в жировую ткань, и в виде назальных спреев. Побочные эффекты агонистов ГнРГ связаны с дефицитом половых гормонов и включают симптомы низкого уровня тестостерона и эстрогена, такие как приливы, сексуальная дисфункция, атрофия влагалища, атрофия полового члена, остеопороз, бесплодие и снижение выраженности половых признаков. Они являются агонистами рецептора ГнРГ и действуют, увеличивая или уменьшая высвобождение гонадотропинов и выработку половых гормонов половыми железами. При использовании для подавления высвобождения гонадотропинов агонисты ГнРГ могут снижать уровень половых гормонов на 95% у мужчин и женщин. ГнРГ был открыт в 1971 году, а аналоги ГнРГ начали применяться в медицине в 1980-х годах. Их международные непатентованные названия обычно заканчиваются на «релин». Наиболее известными и широко используемыми аналогами ГнРГ являются лейпрорелин (торговое название «Лупрон») и трипторелин (торговое название «Декапептил»). Аналоги ГнРГ доступны в виде дженериков. Несмотря на это, они остаются очень дорогими.
A gonadotropin releasing hormone agonist (GnRH agonist) is a type of medication which affects gonadotropins and sex hormones. They are used for a variety of indications including in fertility medicine and to lower sex hormone levels in the treatment of hormone sensitive cancers such as prostate cancer and breast cancer, certain gynecological disorders like heavy periods and endometriosis, high testosterone levels in women, early puberty in children, as a part of transgender hormone therapy, and to delay puberty in transgender youth among other uses. It is also used in the suppression of spontaneous ovulation as part of controlled ovarian hyperstimulation, an essential component in IVF. GnRH agonists are given by injections into fat, as implants placed into fat, and as nasal sprays. Side effects of GnRH agonists are related to sex hormone deficiency and include symptoms of low testosterone levels and low estrogen levels such as hot flashes, sexual dysfunction, vaginal atrophy, penile atrophy, osteoporosis, infertility, and diminished sex specific physical characteristics. They are agonists of the GnRH receptor and work by increasing or decreasing the release of gonadotropins and the production of sex hormones by the gonads. When used to suppress gonadotropin release, GnRH agonists can lower sex hormone levels by 95% in both sexes. GnRH was discovered in 1971, and GnRH analogues were introduced for medical use in the 1980s. Their nonproprietary names usually end in relin. The most well known and widely used GnRH analogues are leuprorelin (brand name Lupron) and triptorelin (brand name Decapeptyl). GnRH analogues are available as generic medications. Despite this, they continue to be very expensive.
Противопоказания
Агонисты ГнРГ относятся к препаратам категории X при беременности.
GnRH agonists are pregnancy category X drugs.
Побочные эффекты
Частые побочные эффекты агонистов и антагонистов ГнРГ включают симптомы гипогонадизма, такие как приливы, гинекомастия, усталость, увеличение веса, задержка жидкости, эректильная дисфункция и снижение либидо. Длительная терапия может привести к метаболическим нарушениям, увеличению веса, ухудшению течения сахарного диабета и остеопорозу. Редкие, но потенциально серьезные нежелательные явления включают временное ухудшение рака предстательной железы из-за всплеска тестостерона при первой инъекции агонистов ГнРГ и гипофизарный апоплексия у пациентов с аденомой гипофиза. В единичных случаях сообщалось о клинически значимом повреждении печени при применении некоторых агонистов ГнРГ (гистрелина, гозерелина), однако эти сообщения не были достаточно убедительными. Нет данных, указывающих на перекрестную чувствительность к повреждению печени между различными аналогами ГнРГ, несмотря на сходство их структуры. Также есть сообщение о том, что агонисты ГнРГ, используемые для лечения распространенного рака предстательной железы, могут увеличить риск сердечно-сосудистых заболеваний на 30%.
Common side effects of the GnRH agonists and antagonists include symptoms of hypogonadism such as hot flashes, gynecomastia, fatigue, weight gain, fluid retention, erectile dysfunction and decreased libido. Long term therapy can result in metabolic abnormalities, weight gain, worsening of diabetes and osteoporosis. Rare, but potentially serious adverse events include transient worsening of prostate cancer due to surge in testosterone with initial injection of GnRH agonists and pituitary apoplexy in patients with pituitary adenoma. Single instances of clinically apparent liver injury have been reported with some GnRH agonists (histrelin, goserelin), but the reports were not very convincing. There is no evidence to indicate that there is cross sensitivity to liver injury among the various GnRH analogues despite their similarity in structure. There is also a report that GnRH agonists used in the treatment of advanced prostate cancer may increase the risk of heart problems by 30%.
Фармакология
Агонисты GnRH действуют как агонисты рецептора GnRH, биологической мишени гормона, высвобождающего гонадотропины (GnRH). Эти препараты могут быть как пептидами, так и малыми молекулами. Они созданы на основе гипоталамического нейрогормона GnRH, который взаимодействует с рецептором GnRH, вызывая его биологический ответ – высвобождение гипофизарных гормонов фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ). Однако после первоначального ответа "всплеска" продолжающаяся стимуляция агонистами GnRH приводит к десенсибилизации гипофиза (за счет снижения регуляции рецептора GnRH) к GnRH. Десенсибилизация гипофиза снижает секрецию ЛГ и ФСГ и, таким образом, индуцирует состояние гипогонадотропной гипогонадальной ановуляции, иногда называемое "псевдоменопаузой" или "медицинской овариоэктомией". При этом уровни тестостерона обычно повышаются до 140–200% от исходных значений. Однако после непрерывного введения достигается выраженный гипогонадальный эффект (то есть снижение уровней ФСГ и ЛГ) посредством снижения регуляции рецепторов путем интернализации рецепторов. Для предотвращения всплеска тестостерона и/или его эффектов при начале терапии агонистами GnRH могут использоваться различные лекарственные средства. К ним относятся антигонадотропины, такие как прогестогены, например ципротерона ацетат и хлормадинона ацетат, и эстрогены, такие как диэтилстильбестрол, фосфестрол (диэтилстильбестрол дифосфат) и эстрамустина фосфат; антиандрогены, такие как нестероидные антиандрогены, например флутамид, нилутамид и бикалутамид; и ингибиторы синтеза андрогенов, такие как кетоконазол и абиратерона ацетат.
GnRH agonists act as agonists of the GnRH receptor, the biological target of gonadotropin releasing hormone (GnRH). These drugs can be both peptides and small molecules. They are modeled after the hypothalamic neurohormone GnRH, which interacts with the GnRH receptor to elicit its biologic response, the release of the pituitary hormones follicle stimulating hormone (FSH) and luteinizing hormone (LH). However, after the initial "flare" response, continued stimulation with GnRH agonists desensitizes the pituitary gland (by causing GnRH receptor downregulation) to GnRH. Pituitary desensitization reduces the secretion of LH and FSH and thus induces a state of hypogonadotropic hypogonadal anovulation, sometimes referred to as "pseudomenopause" or "medical oophorectomy". while levels of testosterone generally increase to 140 to 200% of baseline values. However, after continuous administration, a profound hypogonadal effect (i. e. decrease in FSH and LH) is achieved through receptor downregulation by internalization of receptors. Various medications can be used to prevent the testosterone flare and/or its effects at the initiation of GnRH agonist therapy. These include antigonadotropins such as progestogens like cyproterone acetate and chlormadinone acetate and estrogens like diethylstilbestrol, fosfestrol (diethylstilbestrol diphosphate), and estramustine phosphate; antiandrogens such as nonsteroidal antiandrogens like flutamide, nilutamide, and bicalutamide; and androgen synthesis inhibitors such as ketoconazole and abiraterone acetate.
Химия
Агонисты GnRH синтетически созданы на основе природного декапептида GnRH с определенными модификациями, обычно двойными и одинарными заменами, как правило, в позиции 6 (замена аминокислоты), 9 (алкилирование) и 10 (удаление). Эти замены препятствуют быстрой деградации. К агонистам с двумя заменами относятся: лейпрорелин, бузерилин, гистрелин, гозерилин и деслорелин. Нафарелин и трипторелин – агонисты с одинарной заменой в позиции 6.
GnRH agonists are synthetically modeled after the natural GnRH decapeptide with specific modifications, usually double and single substitutions and typically in position 6 (amino acid substitution), 9 (alkylation) and 10 (deletion). These substitutions inhibit rapid degradation. Agonists with two substitutions include: leuprorelin, buserelin, histrelin, goserelin, and deslorelin. The agents nafarelin and triptorelin are agonists with single substitutions at position 6.