Кари Стефанссон: Исландиялық невролог және генетика саяхаты

Кари Стефанссон – исландский невролог, основатель deCODE genetics. Геномдық зерттеулердегі инновациялар, ауруларға бейімділікті анықтау, дәл медицина.

23 мин оқу

100%

Дереккөз: Kári Stefánsson — Wikipedia

Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.

Мазмұны

Кіріспе

Исландиялық невролог (1949 жылы туған)

Кари Стефанссон (6 сәуір 1949 жылы туған) – исландиялық невролог және Рейкьявик қаласындағы deCODE genetics биофармацевтикалық компаниясының негізін қалаушысы және бас директоры. Исландияда ол халықтың геномдық құрамын зерттеу арқылы адам геномының реттілігін түсінуде алғашқы қадамдар жасады. Оның жұмысы геномдық әртүрліліктің қалай пайда болатынын және жиі кездесетін ауруларға осалдықтың себептерін анықтауға бағытталған. Бұл халықтық тәсіл әлемдегі көптеген ұлттық геномдық жобалар үшін үлгі болды және жекеленген медицинаның бірнеше саласын дамытуға септігін тигізді.

Өмірбаян

Кари Стефанссон 1949 жылы Исландияның Рейкьявик қаласында дүниеге келген. Ол радио хабаршысы, жазушы және демократиялық социалист парламент мүшесі болған Солвейг Халлдорсдотир мен Стефан Йонссонның бес баласының екіншісі болды. Орта білімін Рейкьявик колледжінде аяқтап, 1976 жылы медицина докторы, ал 1986 жылы Исландия университетінен докторлық ғылым кандидаты дәрежесін алды. 1970 жылдан бастап 2021 жылдың 11 қарашасында қайтыс болған Валгердюр Олафсдотирмен үйленген. 2012 жылдың маусым айында оның қызы, Солвейг "Сола" Карадоттир, қалаған Джордж Харрисон мен оның әйелі Оливия Харрисонның ұлы Дани Харрисонға үйленді. Стефанссон шизофрениямен ауыратын ағасына көп қарыз екенін айтады. Алғашқыда ол жазушы болуды ойлаған, және өте көп кітап оқитынын мойындайды. Оның сүйікті жазушысы – Айзек Башевис Сингер.

Академиялық мансап

Исландияның Ұлттық ауруханасындағы стажировкасын аяқтағаннан кейін, ол Барри Арнасонның (сәйкес келуіне қарамастан, исланд текті канадалық) жетекшілігімен жұмыс істеу үшін Чикаго университетіне барды. Ол неврология және нейропатология салаларында ординатураны бітірді және 1983 жылы оқу орнының штаттық қызметкері болып қосылды. 1993 жылы Гарвард университетінде неврология, нейропатология және нейроғылым профессоры, сондай-ақ Бостон қаласындағы Бет Израиль ауруханасының нейропатология бөлімінің басшысы болып тағайындалды. Бостонда ол әріптесі Джеффри Гулчермен бірге көптеген склерозға бейімділікті анықтау үшін генетикалық зерттеулер жүргізу мақсатында Исландияға оралуға шешім қабылдады. Стефанссон 1997 жылы deCODE компаниясын құрып, Рейкьявикке көшкеннен кейін екі лауазымынан да қанағаттанды. 2010 жылдан бері Исландия университетінде медицина профессоры қызметін атқарып келеді. Ол Исландия мен АҚШ-та невролог және нейропатолог мамандығы бойынша сертификатталған.

Биологиядан генетикаға

Стефанссонның ғылыми еңбегі нейродегенеративті ауруларға арналған. Осы зерттеудегі белок биологиясы тәсілі шектеулі үлгілерді, негізінен қайтыс болған науқастардың ми тіндерін пайдаланып, күрделі процестерді картаға түсіруге бағытталды. Стефанссон үнемі жариялағанмен, прогрестің баяудығына және оның сипаттаған ақуыздары ауруды тудыра ма әлде ауру процесінің нәтижесі ме екенін білмеуге жиі көңілі толады. Ол және оның әріптестері тіпті көптік склероздың (МС) аутоиммундық ауру ретіндегі қабылданған анықтамасын да сұраққа тоқтатып, күмәнмен қарады. Чикагодан Гарвардқа қабылданғаннан кейін Стефанссон геномның биологиядан жақсы бастапқы нүкте болатынын ойлай бастады. Гендер ақуыздарды кодтайды, сондықтан науқастардың жиірек кездесетін гендері мен нақты генетикалық вариацияларын анықтау аурудың патогенезіндегі бастапқы бағытты ұсынуы керек. Осылайша, олар жаңа дәрілер мен болжамдық диагностика үшін биологиялық маңызды нысаналарды анықтауға көмектеседі. Алайда, 1990 жылдардың ортасында геномдық тізбекті оқу құралдары жетілмеген еді. Деректер аз және оларды алу қымбатқа түсті, ал Адам геном жобасының басты мақсаты – жақсы әдістерді әзірлеу болды. Осы уақытта бір шешім – геномның бір буыннан екінші буынға қалай берілетінін, яғни генетиканы қолда бар деректерден көбірек ақпарат алу үшін пайдалану болды. Араласқандар геномдарының жартысын бөліседі, ал немерелер – сегізден бірін, шөберелер – отыз екіден бірін бөліседі және т.б. Сондықтан, ұзақ тамырлар арқылы байланысқан науқастарды зерттеу кез келген фенотиптің немесе қасиеттің мұрагерлік компонентін, тіпті төмен ажыратымдылық маркерлерін қолдана отырып, тиімдірек табуға мүмкіндік беруі керек.

Исландияға оралу

Маңызды мәселе – мұндай кеңейтілген санжыралар қайда табылса болар еді және болатыны еді. Бұл сұрақ көптеген жетекші генетиктерге әдеттегі ауруларға қатысты есіне келмеген. Исландиялық болғандықтан, Стефансон елдегі санжыраға деген құштарлықты жақсы білген және ұлттық денсаулық сақтау жүйесінде өсіп, білім алған. 1995 жылы ол әріптесі және бұрынғы аспиранты Джеффри Гулчермен бірге склерозды зерттеу үшін Исландияға баруға шешім қабылдады. Ұлттық денсаулық сақтау жүйесінің дәрігерлерімен бірлесіп, олар жүздеген науқастар мен туыстарын анықтады, олар зерттеуді бастау үшін қан үлгілерін берді. Исландиялықтар ретінде олар өзінің табиғаты бойынша туыс еді, ал елдегі санжыраны құруға деген әдеттерінің арқасында олардың туыстық байланыстарын анықтауға болады. Стефансон мен Гулчер Бостонға оралғанда, NIH олардың гранттық ұсынысын қабылдамады, себебі олардың алыс туысқан науқастарды пайдалана отырып жұмысты қаржыландыру тәжірибесі аз болды. Бірақ Стефансон Исландияда кез келген әдеттегі аурудың генетикалық компонентін табу үшін осы әдісті пайдалануға болатынын түсінді. Бұл академиялық зертхананың мүмкіндігінен асып түсетін мәселе болды, сондықтан ол жеке компания ретінде мұндай кәсіпорынды қаржыландыруға болатынын білу үшін венчурлық капитал фирмаларымен байланысқа түсті. 1996 жылдың жазында ол deCODE genetics құру үшін бірнеше американдық венчурлық капитал қорларынан 12 миллион доллар жинады. Ол Гулчермен бірге операцияларды құру үшін Исландияға көшіп, келесі жылы Гарвардтағы лауазымдарынан кетті.

deCODE және халықтық әдіс

Стефанссон deCODE-ді адам генетикасы үшін өнеркәсіптік деңгейдегі кәсіпорын ретінде жобалады. Ол ғалымдардың жеке зертханаларында жеке жобаларды жүзеге асыратын дәстүрлі академиялық үлгісінен өзгеше, халықтан мүмкіндігінше көп генеалогиялық, медициналық және геномдық деректерді жинап, өндіруді ұсынды. Биоинформатика мен статистиканы пайдалана отырып, deCODE осы деректердің барлығын біріктіріп, тізбектегі өзгерістер мен кез келген ауру немесе қасиет арасындағы байланысты, дерлік гипотезасыз жолмен анықтай алатын болды. Бизнес-модель – осы жұмысты жаңа дәрілерді әзірлеу үшін жаңалықтарды пайдаланатын фармацевтикалық компаниялармен серіктестік арқылы қаржыландыру. Исландияда осы «халықтық тәсілге» қажетті деректердің барлығы болды: жоғары сапалы, жалғыз төлеушілі денсаулық сақтау жүйесі; аурулардың түрлерін анықтауды жеңілдететін салыстырмалы түрде біртекті халық; зерттеу үшін ДНК және медициналық ақпарат беруге дайын, білімді азаматтар; және ең маңыздысы – жан-жақты ұлттық генеалогиялар. Жүрек қатерлі ісігінде BRCA1 генін анықтау үшін отбасылық санжыраны қолданған Мэри Клэр Кинг осы деректердің әлеуетін таныған ғалымдардың бірі болды. Ол «Нью-Йоркер» журналына: «бір мың жыл бойы бүкіл бір ұлттың ұрпағын іздеп табу және сау адамдардың қан мен тіндерін алу заманауи медицинаның қазынасына айналуы мүмкін» деді. Стефанссонның стратегиясы бастапқыда-ақ дау тудырды. Геномикалық қауымдастық әлі де алғашқы адам геномын анықтаудан алыс болса, ол жүздеген мың геномдарды өндіру үшін деректер жүйесін ұсынды. Сирек кездесетін синдромдарға байланысты гендер Сардиния, Ньюфаундленд, Финляндия және басқа да жерлерде оқшауланған отбасыларда анықталды, ал Исландияда BRCA2 генінің өзгеруі табылды, бірақ ол ең көп таралған денсаулық сақтау проблемаларына назар аударғысы келді. «Уолл-стрит» журналы бұл жобаны «үлкен тәуекел» деп атады, сонымен қатар белгілі ғалымдардың «Бүгінгі күнге дейін зерттеушілердің Исландияда немесе басқа да елдерде күрделі аурудың генетикасын анықтай алатындығына ғылыми дәлел жоқ» деген пікірін келтірді. deCODE – бүкіл ұлтты зерттеу бірлігі ретінде қарастыратын жеке компания болды, бұл бұрын-соңды болмаған деңгейдегі қоғамдық қатысуды талап ететін еді. Ең көп дау тудырған мәселе – 1997 жылы Стефанссонның ұлттық денсаулық сақтау қызметінің медициналық деректерінің көшірмелерін қамтитын деректер базасын құру туралы ұсынысы болды, осы деректер генеалогиялық және геномдық деректермен салыстырылатын еді. Халықтың көпшілігі мен парламент мүшелерінің қолдауымен 1998 жылы мұндай деректер базасын құруға және оны коммерциялық пайдалануға рұқсат беретін заң қабылданды. Бірақ бұл жергілікті ғалымдар мен дәрігерлер, сондай-ақ көптеген халықаралық биоэтиктер тарапынан қарсылыққа ұшырады. Исландияның денсаулық сақтау саласының дерекқорына қарсы шыққандар жеке кәсіпорынның мемлекеттік деректерді пайдалануына және медициналық деректерді зерттеуде пайдалану үшін келісімді талап етуге қарсы болды. Олар бұл жоба жеке адамдардың жеке деректерін қауіпке ұшыратады, ғылыми еркіндікті шектейді және deCODE ұсынған жаңа венчурлік қаржыландырылатын биомедициналық инновация моделін мақұлдамайды деп мәлімдеді. Стефансонға IHD және оның кең ауқымды тәсілдері үшін шабуылдар жасалды. Ол deCODE дәстүрлі дерек көздерін немесе зерттеушілерді алмастырмай, керісінше, денсаулық сақтау қызметі үшін де жаңа ресурстар мен мүмкіндіктерді жасайтынын, Исландиялық ғалымдарды алдыңғы қатарлы салаларда жұмысқа орналастырып, қоғамға пайда әкелетінін, сондай-ақ келісім берудің халықаралық нормаларын сақтай отырып, ауқымды зерттеулерде жаңа стандарттарды орнататынын, биоэтика және деректерді қорғау жөніндегі мемлекеттік органдардың қадағалауымен және жаңа деректер мен жеке өмірді қорғау хаттамаларымен қамтамасыз ететінін айтты. Сол кездегі сыншылар әлі де сенімді емес еді. Стэнфорд биоэтикасы бойынша маман Хэнк Грили: «Исландиялық модель басқа жерлерде осыған ұқсас зерттеулер үшін жақсы үлгі емес» деген қорытындыға келді.

Stefansson conceived deCODE as an industrial scale enterprise for human genetics. Unlike the prevailing academic model of scientists undertaking discrete projects in their separate labs, he proposed to gather and generate as much genealogical, medical and genomic data as he could from across the population. Using bioinformatics and statistics, deCODE could then combine and mine all this data together for correlations between variation in the sequence and any disease or trait, in a nearly hypothesis free manner. The business model was to fund this effort through partnerships with pharmaceutical companies who would use the discoveries to develop new drugs. Iceland had the data sources required for this "population approach": a high quality single payer healthcare system; a relatively homogeneous population that would make finding disease variants less complex; an educated citizenry that was willing to contribute DNA and medical and health information for research; and most uniquely, comprehensive national genealogies. Mary Clare King, who had used family pedigrees to identify BRCA1 in breast cancer, was among the scientists who recognized the potential of these records. As she told the New Yorker, "to be able to trace the genealogy of an entire nation for a thousand years and obtain samples of blood and tissue from healthy living people could become one of the treasures of modern medicine." From its inception, Stefansson's strategy was controversial. The genomics community was still far from generating a first human genome sequence; he was proposing a data system for mining hundreds of thousands of genomes. Genes linked to rarer syndromes had been identified in isolated families in Sardinia, Newfoundland, Finland and elsewhere, and a BRCA2 variant had been found in Iceland, but he wanted to look at the most common public health problems. The Wall Street Journal called the venture a "big gamble," citing noted scientists that "to date, there's no scientific proof that researchers can decipher the genetics of a complex disease among the population of Iceland – or any country." And deCODE was a private company that was taking an entire nation as a unit of study, with the unprecedented level of public engagement and participation that would entail. What stirred the most controversy was Stefansson's proposal in 1997 to create a database of copies of medical records data from the national health service to correlate with genealogical and genomic data. Supported by a large majority of the public and members of parliament, the Act on Health Sector Database authorizing the creation of such a database and its licensing for commercial use was passed in 1998. But it was fiercely opposed by a group of local academics and doctors as well as many international bioethicists. Opponents of the Iceland Health Sector Database (IHD) objected to the use of public data by a private enterprise and to presumed consent as the model for the use of medical records in research. They argued that the project put individuals' data privacy at risk, would stifle scientific freedom, and they generally disapproved of the new venture funded model of biomedical innovation that deCODE represented. Stefansson was attacked for the IHD and his broader approach. He argued that far from supplanting traditional data sources or researchers, deCODE was creating a new scale of resources and opportunities including for the health service; benefitting the community by repatriating and employing Icelandic scientists in cutting edge fields; and following international norms of consent while setting new standards in large scale research, with oversight by public bioethics and data protection bodies and novel data and privacy protection protocols. Critics at the time remained unconvinced. Stanford bioethicist Hank Greely concluded simply that "the Icelandic model is not a good precedent for similar research elsewhere."

Халықтық генетика мен ұлттық геном жобаларының жүзеге асырылуы

Архитектор, ғылыми жетекші және deCODE-тің көпке танымал тұлғасы ретінде Стефанссонның маңызды үлестерінің бірі – геномиканы ұлттық деңгейде жүзеге асыруға болатынын көрсету және оны қалай істеудің нақты мысалын ұсыну болды. 2001 жылы Адам геномдық жобасы мен Celera адам геномының жобалық тізбектемесін жариялаған кезде, оның популяциялық генетикаға қатысты көзқарасы қалыптасып, ауруларға, адам эволюциясына және популяция тарихына байланысты тізбектердегі өзгерістердің алғашқы жаңалықтарын берді. 2002 жылы deCODE Исландиядағы мүмкіндіктерін пайдаланып геномның генетикалық картасын жариялады, ол адам геномының толық тізбегін аяқтау үшін қолданылды. Онжылдықтың ортасында тіпті бұрынғы сыншылар да Стефанссонның Исландиядағы толыққанды келісіммен жеке адамдардың қатысуы және деректерді талдау арқылы құра жасайтынын мойындады, бұл Ұлыбритания, АҚШ, Канада, Швеция, Эстония және басқа елдердегі болашақ геномдық жобалар үшін, сондай-ақ Broad Institute сияқты жаңа институттардың негізін қалау үшін маңызды үлгі болды. Стефанссонның стратегиясының табысының кілті – ондаған мың адамды deCODE зерттеулеріне қатысуға, олардың деректерін генеалогиялық ақпаратты пайдалану арқылы байланыстыруға және талдауға көндіру қабілеті болды. Жергілікті бағдарламалық жасақтаманы әзірлеуші Фридрик Скуласонмен ертедегі серіктестік барлық тірі исландиялықтарды байланыстыратын және соңғы он бір жүз жылда Исландияда өмір сүрген адамдардың көпшілігін қамтитын компьютерлік ұлттық генеалогиялық деректер базасын құрды. 2003 жылы осы деректер базасының Íslendingabók деп аталатын нұсқасы исландиялық жеке сәйкестендіру нөмірі бар кез келген адамға онлайн режимінде тегін қолжетімді болды және мыңдаған азаматтар күн сайын пайдаланады. Зерттеуде қолданылатын нұсқада есімдер Исландияның жеке деректерді қорғау комиссиясы бақылайтын шифрланған жеке идентификаторлармен ауыстырылады. Бұл кез келген адамдар тобының генетикалық және фенотиптік деректерін анонимді түрде байланыстыратын шежірелерді құруға мүмкіндік береді. Стефанссон мен Gulcher осы деректерді қорғау жүйесінің құрылымын басқа геномдық жобалар пайдалануы үшін жариялады. deCODE зерттеулеріне қатысушыларды тартудың негізгі тәсілі – денсаулық сақтау жүйесіндегі дәрігерлермен бірлесіп жұмыс істеу арқылы әртүрлі ауруларға шалдыққан науқастардың тізімін жасау және оларды қатысуға шақыру болды. Қатысу тек жазбаша хабардар етілген келісімді ғана емес, сонымен қатар денсаулық сақтау сауалнамаларын толтыруды, егжей-тегжейлі клиникалық тексеруден өтуді және өлшемдерді жасауды, ДНК-ны бөліп алу үшін қан тапсыруды қамтиды; мұның бәрі арнайы клиникада өтеді және қатысушылардың бірнеше сағат уақытын алады. IHD ешқашан салынбады, оның ғылыми және бизнес негіздемесі исландиялықтардың деректерін бірінен соң бірін ұсынуымен толығымен жойылды. 2003 жылы зерттеуге қатысуға шақырылған адамдардың 95 пайызы келісім бергенімен, 100 000-нан астам адам үш дүрлі аурудың бірі немесе бірнешесін зерттеуге қатысты. 2007 жылы бұл көрсеткіш 130 000-ға жетті, ал 2018 жылы 160 000-нан асты. Бұл барлық ересек азаматтардың шамамен 70 пайызын құрайды, олардың 60 000-ының геномдары толық тізбектелген. Геномды оқу технологиясының әрбір кезеңінде – микросателлиттік маркерлерден бастап SNP-ге және бүкіл геномды тізбектеуге дейін – бұл қатысу халықтың үлесі ретінде бірегей болып табылады және сонымен қатар әлемдегі ең ірі геномдық деректер жинақтарының бірі болып табылады. Генеалогиялық ақпаратты пайдалану арқылы deCODE бүкіл популяцияның тізбек деректерін есептей алады, бұл 300 000-нан астам геномнан тұратын шифрланған, іздеуге болатын бір деректер жиынтығын құрайды.

As the architect, scientific leader and very public face of deCODE, one of Stefansson's fundamental contributions has been to demonstrate that genomics can be done at national scale, and to provide a realized example of how to do it. By the time Human Genome Project and Celera published their draft sequences of the human genome in 2001, his vision for population genetics had already taken shape and was yielding early discoveries of sequence variation linked to disease, human evolution and population history. In 2002, deCODE used its capabilities in Iceland to publish a genetic map of the genome that was used to complete the final assembly of the reference human genome sequence. By mid decade, even former critics acknowledged that what Stefansson was building in Iceland through fully consented individual participation and datamining was indeed an important example to prospective genome projects in the UK, US, Canada, Sweden, Estonia and elsewhere, and to the foundation of new institutions like the Broad Institute. One pillar of the success of Stefansson's strategy has been his ability to convince tens of thousands of people to volunteer to take part in deCODE's research, and to connect and analyze their data using the genealogies. An early partnership with local software developer Friðrik Skúlason created a computerized national genealogy database that linked all living Icelanders and included the majority of people who have ever lived in Iceland over the past eleven hundred years. In 2003, one version of this database, called Íslendingabók, was made freely available online to anyone with an Icelandic national identity number, and is used by thousands of citizens every day. The version used in research replaces names with encrypted personal identifiers overseen by Iceland's Data Protection Commission. This makes it possible to create pedigrees connecting the genetic and phenotypic data of any group of people in an anonymized manner. Stefansson and Gulcher published the structure of this data protection system for other genome projects to use. The primary means of recruitment for deCODE research has been through collaboration with physicians across the health service who construct lists of patients with different diseases who are then invited to take part. Participation entails not only written informed consent but also filling out health questionnaires; undergoing detailed clinical examination and measurements; and giving blood for the isolation of DNA; all of this takes place at a special clinic and requires the commitment by participants of several hours to complete. The IHD was never built, its scientific and business rationale largely superseded by the response of Icelanders to contribute their data one by one. By 2003, with some 95% of people asked to participate agreeing to do so, more than 100,000 were taking part in the study of one or more of three dozen diseases. By 2007, this had grown to 130,000; and by 2018 to more than 160,000. This is roughly 70% of all adult citizens, 60,000 of whom have had their whole genomes sequenced. At each successive stage of technology for reading the genome – from microsatellite markers to SNPs to whole genome sequencing – this participation is unique as a proportion of the population and has also consistently comprised one of the largest collections of genomic data in the world in absolute terms. Using the genealogies deCODE can impute the sequence data of the entire population, yielding a single encrypted, minable dataset of more than 300,000 whole genomes.

Ашылған және жарияланған еңбектер

Стефанссон өз деCODE әріптестерін осы популяциялық деректер жиынтығын үнемі құруға және қайта сұрауға жетекшілік ете отырып, геномның тізбегіндегі өзгерістердің қалай пайда болатынын және оның денсаулық мен ауруларға тигізетін әсерін түсінуге тұрақты үлес қосуда. Nature Genetics журналының көп жылдық редакторы Майлс Акстон деCODE-тің 20 жылдығында бұл басшылықтың деCODE-ті және Исландияны "адам геномын картаға түсіру кезінде берілген уәделердің көп бөлігін орындаған революцияның алдыңғы қатарына" қойғанын атап көрсетті. Осы жаңалықтар, құралдар және байқаулар жүздеген ғылыми жарияланымдар арқылы ғылыми қауыммен бөлісті. Стефанссон деCODE-дегі барлық зерттеулерге басшылық етеді және бақылайды, сондай-ақ оның мақалаларының аға авторы болып табылады, ал жобалар мен топ жетекшілері – деCODE-мен ынтымақтастық ететін жүздеген жергілікті және халықаралық институттар мен ұйымдардан алынған алғашқы және бірлескен авторлар. Олардың көптегені осы салаға маңызды үлес қосты, ал Стефанссон мен оның бірнеше деCODE әріптестері генетика және молекулалық биология саласындағы ең көп сілтеме жасалған ғалымдардың қатарында тұрақты түрде саналады.

Адамның әртүрлілігі мен эволюция механизмдерінің пайда болуы

Шамамен жиырма жыл ішінде жарияланған оннан астам маңызды мақалаларда Стефансон және оның әріптестері бүкіл халықтың тұтастай көзқарасын пайдаланып, адам геномның жаңа суретін ақпарат тарату жүйесі ретінде жасады. Олар геномның рекомбинация, de novo мутация және гендік конверсияны белгілі бір шекте өзінің әртүрлілігін қалыптастыру және дамыту үшін қалай пайдаланатынын егжей-тегжейлі көрсетті. 2002 жылы deCODE адам геномның алғашқы рекомбинациялық картасын жариялады. Ол 5000 микросателлиттік маркерлермен құрылып, Адам геном жобасының геном құрастыру жобасына 104 түзету енгізді, бұл жобаның дәлдігін 93 пайыздан 99 пайызға дейін арттырды. Бірақ эволюциялық биология тұрғысынан қарағанда, ол рекомбинациялардың кездейсоқ емес орналасуын, геномды қайта құруды – яғни жұмыртқа және сперматозоидтардың жасалуын, сондай-ақ әйелдердің рекомбинациясы ерлерге қарағанда 1,6 есе көп екенін жаңаша дәлелдеді. Олар жасы үлкен әйелдердің жас әйелдерге қарағанда көбірек рекомбинацияланатынын, рекомбинацияның жоғары деңгейі жоғары фертильдікпен байланысты екенін және 17-ші хромосомадағы үлкен инверсияның қазіргі уақытта еуропалық популяцияларда оңтайлы эволюциялық таңдауға түсіп жатқанын көрсетті, мұнда тасымалдаушылардың рекомбинация және фертильдік деңгейі тасымалдаушы еместерге қарағанда жоғары. 2010 жылы жарияланған екінші рекомбинациялық картада 300 000 SNP пайдаланылды және әйелдер мен ерлер арасындағы рекомбинацияның әртүрлі ошақтары, сондай-ақ рекомбинация деңгейіне әсер ететін жаңа генетикалық вариациялар, және олардың еуропалық және африкалық популяцияларда әртүрліше әсер ететіні анықталды. Бұл карта сонымен қатар әйелдер рекомбинацияның көп бөлігіне жауапты болса, ерлер de novo мутациялардың көп бөлігін тудыратынын көрсетті. 2012 жылы көп талқыланған мақалада олар балалардың геномдарында пайда болатын, бірақ ешбір ата-анадан мұрагерлік етілмейтін мұндай мутациялардың саны әкесінің жасымен бірге артатынын және балалық шақтағы сирек кездесетін аурулардың маңызды себебі болып табылатынын көрсетті. 2017 жылы аналық және әкелік de novo мутацияларының әртүрлі түрлері мен таралуының егжей-тегжейлі талдауы жарияланды, ал кейінгі мақала ата-аналардағы de novo мутациялардың қалай берілуі мүмкін екенін көрсетті. Геномдық әртүрліліктің үшінші көзі – гендік конверсияларды анықтау үшін өте үлкен генеалогияларды қарастыру қажет. deCODE 150 000 адамның геномдық және генеалогиялық деректерін біріктіріп, бұл процестің, кроссоверлік рекомбинация сияқты, әйелдерде жиі кездесетінін, жасқа байланысты екенін және ерлер мен әйелдердің гендік конверсиялары бір-бірін толықтыратындықтан, бір-бірін тежеп тұратынын көрсетті. 2019 жылы deCODE генеалогияларды, алдыңғы жылдары аяқталған геномдық тізбектердің (WGS) көп саны мен халықтың көп бөлігі туралы генотиптік деректерді пайдаланып, геномның үшінші рекомбинациялық картасын жариялады. Бұл WGS деректерін пайдалана отырып жасалған алғашқы карта және бұрынғы карталар сияқты ғылыми қауымдастыққа ашық қолжетімді болды. Халық тарихы және генетикалық антропологияға қосқан үлесіне митохондриялар мен Y хромосомадағы мутация жылдамдығы мен механизмдері бойынша пионерлік жұмыстар; ежелгі және қазіргі заманғы ДНК-ны салыстыру; Исландия халқындағы митохондриялар мен Y хромосомаларының скандинавиялық және кельт тамырларын сипаттау; генетикалық дрейф құбылысын байқау, өйткені оқшауланған халық уақыт өте келе бастапқы популяциясынан өзгешеленеді; туыстық пен фертильдік арасындағы байланыс; халық құрылымының аурумен байланысты вариацияларға және керісінше әсері, сондай-ақ адамдардағы гендердің жоғалуының кең каталогы кіреді. 2018 жылы deCODE өзінің мүмкіндіктерін Африкадан шыққан алғашқы исландиялықтардың бірі Ханс Джонатанның геномын қайта құру үшін пайдаланды. Ол 1802 жылы Исландияға көшіп келді және оның геномы оның шамамен 800 тірі ұрпағының геномдарының фрагменттерінен қайта құрылды, олардың 180-і Íslendingabok арқылы анықталды.

In more than a dozen major papers published over nearly twenty years, Stefansson and his colleagues used their holistic view of an entire population to build a novel picture of the human genome as a system for transmitting information. They have provided a detailed view of how the genome uses recombination, de novo mutation and gene conversion to promote and generate its own diversity but within certain bounds. In 2002, deCODE published its first recombination map of the human genome. It was constructed with 5000 microsatellite markers and highlighted 104 corrections to the Human Genome Project's draft assembly of the genome, immediately increasing the accuracy of the draft from 93 to 99%. But from an evolutionary biology perspective it demonstrated in new detail the non random location of recombinations the reshuffling of the genome that goes into the making of eggs and sperm and that women recombine 1.6 times more than men. They then showed that older women recombine more than younger women; that higher recombination correlates with higher fertility; and that a large inversion on chromosome 17 is at present under positive evolutionary selection in European populations, with carriers having higher recombination and fertility rates than non carriers. A second recombination map published in 2010 utilized 300,000 SNPs and revealed different recombination hotspots between women and men, as well as novel genetic variations that affect recombination rate, and that do so differently in European and African populations. This map also showed that while women are responsible for most recombination, men generate the bulk of de novo mutations. In a much discussed paper from 2012 they demonstrated that the number of such mutations — variants that appear in the genomes of children but are not inherited from either parent — increases with paternal age and constitute a major source of rare diseases of childhood. A detailed analysis of the different types and distribution of maternal and paternal de novo mutations was published in 2017, and a subsequent paper demonstrated how de novo mutations in parents can be passed on. A third source of genomic diversity, gene conversions, are difficult to detect except by looking at very large genealogies. deCODE combined genomic and genealogical data on some 150,000 people to demonstrate that this process is, like crossover recombination, more common in women; is age dependent; and that male and female gene conversions tend to be complementary in type, so that they hold each other in check. In 2019, deCODE utilized the genealogies, the large number of whole genome sequences (WGS) that it had completed in the preceding years, and genotyping data on the majority of the population, to publish a third recombination map of the genome. This is the first created using WGS data, and like the previous maps has been made openly available to the global scientific community. Contributions to population history and genetic anthropology include pioneering work on the mutation rate and mechanisms in mitochondria and the Y chromosome; comparing ancient to contemporary DNA; characterization of the respective Norse and Celtic roots of mitochondria and Y chromosomes in the Icelandic population; observations of the phenomenon of genetic drift, as an isolated population diverges from it source populations over time; the relationship between kinship and fertility; the impact of population structure on disease associated variants and vice versa, and a population wide catalogue of human knockouts, people missing certain genes. In 2018, deCODE used its capabilities to reconstruct the genome of Hans Jonatan, one of the first Icelanders of African descent. He immigrated to Iceland in 1802 and his genome was reconstructed from fragments of the genomes of 180 of his nearly 800 living descendants, traceable through Íslendingabok.

Жалпы аурулар мен қасиеттердің генетикасы

Стефанссон, ең алдымен, өзінің және deCODE әріптестерінің аурулар қаупімен және басқа да көптеген белгілермен байланысты генетикалық өзгергіштікті табуға салған үлесімен танымал. Халыққа бағытталған тәсіл – ресурстардың ауқымдылығы мен кеңдігі, сондай-ақ әртүрлі деректер жиынтығын өңдеуге назар аудару – осы өнімділіктің негізгі факторы болды. Бұл фенотиптердің кең және қатаң анықтамаларын пайдалануға, идеяларды жылдам тексеруге және deCODE ғалымдарына өз болжамдарынан гөрі деректер қайда бағыттайтын болса, соны іздеуге мүмкіндік береді. Осының нәтижесінде ауруларды байланыстыратын, ал кейде генетиканы фенотиптерді ерекше тәсілдермен қайта анықтау үшін қолданатын көптеген жаңалықтарға қол жеткізілді. Стефанссон осы жаңалықтарды және олардың ғылыми және бұқаралық ақпарат құралдары үшін қаншалықты пайдалы екенін түсіндіруге көп уақыт арнады. Әдетте, Исландияда жасалған жаңалықтар басқа елдердегі халық арасында расталған нәтижелермен бірге жарияланады. Сонымен қатар, deCODE өзінің ресурстарын басқа жерде жасалған жаңалықтарды растау үшін жиі пайдаланады. Осы жаңалықтардың ішінде аурулар мен белгілер бойынша ерекше көзге түсетіндері:

Альцгеймер ауруы

2012 жылы АПП генінде Альцгеймер ауруынан (АА) қорғайтын және қарт адамдардың танымдық қабілеттерінің төмендеуін болдырмайтын вариант табылды. Бұл жайт кеңінен сілтеме жасалып, АА-ны емдеу үшін BACE1 ингибиторларын жасауға бағытталған зерттеулерге үлкен әсер етті. Stefansson және deCODE тобы TREM2 және ABCA7 гендерінде АА ауруына шалдығу қаупін арттыратын варианттарды да анықтады.

Шизофрения, басқа психикалық аурулар, танымдық

Стефанссон мен оның командасы компанияның деректер жиынтығының молдығын және аурулар мен қасиеттер арасындағы байланыстарды психикалық аурулардың жаңа тәуекел нұсқаларын анықтау үшін, сондай-ақ осы жағдайларды анықтайтын бұзылыстарды және танымның өзінің мәнін түсінуді жетілдіру үшін пайдаланды. 2000 жылдардың басындағы зерттеулер шизофренияға Нейрегулин 1 генінің қатыстығын көрсетті, бұл осы жаңа бағыттағы маңызды зерттеулерге жол ашты. Келесі он бес жыл бойы олар стандартты GWAS әдісін және төмендеген өнімділікті аралық фенотип ретінде пайдаланып, шизофрения және басқа да аурулардың тәуекелімен байланысты SNP-лерді және көшірме санының өзгерістерін (CNV) анықтады. Олар шизофрения мен аутизмнің генетикалық тәуекел факторларының бақылау тобындағы адамдарда да танымдық бұзылыстарға әкелетінін көрсетті. Сондай-ақ, шизофрения мен екіполярлы бұзылуды шығармашылықпен және тәуелділікке бейімділікпен байланыстырды, білім алу және балалық шақтағы таныммен байланысты генетикалық варианттарды анықтады және осы варианттар қазіргі уақытта теріс табиғи іріктеуге ұшырап жатқанын көрсетті. Осы жұмыс жалпы психиатриялық аурулар мен когнитивтік процестерді, сондай-ақ халықтың қасиеттерін қарастыра отырып, осы жағдайларды жеке фенотиптер ретінде емес, негізгі когнитивтік функциялардың бұзылуы арқылы байланысты екенін түсінуге үлкен үлес қосты.

Қатерлі ісік

Стефанссон және оның әріптестері көптеген кең таралған қатерлі ісіктердің қаупін тудыратын геномдық варианттарды көптеген жаңалықтармен ашты. Олар қатерлі ісіктерді түсінудегі қазіргі қабылданған жаңа парадигманы қалыптастыруға үлкен үлес қосты: оны денеде қай жерде пайда болатынымен қатар, молекулалық тұрғыдан да анықтау керек. deCODE Исландияда 50 жыл ішінде диагноз қойылған барлық қатерлі ісіктердің отбасылық шоғырлануы және басқа да шоғырлану зерттеулері арқылы осыған толыққанды дәлелдер келтірді. Бұл зерттеулер қарапайым генетика арқылы көрсетті, белгілі бір жерлердегі қатерлі ісіктер отбасыларда жиі кездессе, ал басқалары – молекулалық себептерге байланысты, орналасқан жеріне қарамастан шоғырланады. Олар 8q24 хромосомалық локусын көптеген қатерлі ісік түрлеріне қауіп төндіретін варианттарды қамтитынын, ал TERT, TP53 және LG24 гендеріндегі варианттарды бірнеше қатерлі ісік үшін қауіп факторлары ретінде анықтады. deCODE простата қатерлі ісігіне (сондай-ақ қорғаныш варианттарына), сүт безі қатерлі ісігіне, меланома мен базальді жасушалы қатерлі ісігіне, қалқанша безі қатерлі ісігіне, несеп қуысы қатерлі ісігіне, жұмыртқа безі қатерлі ісігіне, бүйрек жасушалы қатерлі ісігіне, асқазан қатерлі ісігіне, ұрық қатерлі ісігіне, өкпе қатерлі ісігіне және клоналдық гематопоэз қатерлі ісігіне байланысты бірқатар тізбектік варианттарды анықтады. Он жылға жуық уақыт бойы жүргізілген үш зерттеу Исландиядағы халықтық деректердің күшін көрсетті, никотинге тәуелділіктің және күніне шегілетін темекінің санының өкпе қатерлі ісігі мен шеткі артерия ауруларының қаупін арттыратынын көрсетті; яғни, темекі шегуге генетикалық бейімділік бір мезгілде темекі шегумен байланысты аурулардың қаупін де арттырады.

Жүрек- қан тамырлары аурулары

Стефанссон және оның жүрек-қан тамырлары зерттеу тобы әлемдегі әріптестермен бірлесіп, жүрекше қабынуы, коронарлық артерия ауруы (ҚАА), инсульт, шеткі артерия ауруы, науқас синустық синдром, аорта және бас ми ішіндегі аневризма қаупімен байланысты жиі кездесетін және сирек кездесетін варианттарды анықтады. Олардың жақындағы маңызды жаңалықтарының бірі – ASGR1 генінің сирек кездесетін бір варианты, ол дамыған елдерде өлімнің басты себебі болып табылатын ишемиялық жүрек ауруынан айтарлықтай қорғаныс береді. Бұл жаңалық Amgen компаниясында жаңа дәрілерді іздеу және әзірлеу жұмыстарында қолданылуда. Тағы да бір ірі зерттеу, шамамен 300 000 адамнан алынған клиникалық және толық геномдық деректерді талдау нәтижесінде, холестерин деңгейінің жоғарылауымен байланысты оннан астам сирек кездесетін варианттар анықталды. Дегенмен, ҚАА қаупіне байланысты генетикалық байланыстар холестериннің жүрек ауруларымен қалай байланысты екеніне жаңаша түсінік берді. Олар, қазіргі стандартты тәжірибе болып табылатын ЛПТ (LDL) холестеринін деңгейін өлшеуге қарағанда, ЛПТ емес (non-HDL) холестеринін деңгейін өлшеу тәуекелді анықтауда тиімдірек екенін хабарлады.

Диабет және басқа да белгілер мен жағдайлар

deCODE 2-типті диабет (T2D) пен TCF7L2 генінің, ең маңызды белгілі генетикалық қауіп факторының, CDKAL1 және инсулинге жауап беруге байланысты басқа да гендердің, сондай-ақ T2D қаупін арттыру және азайту арасындағы байланысты анықтады. deCODE тобы глаукома, менархе, эссенциалды тремор, туберкулезге осалдық, бой, гендік экспрессия, шаш, көз және тері пигментациясы, аорта клапаны стенозы, риносинусит және басқа да көптеген аурулар мен қасиеттерге әсер ететін генетикалық вариацияны түсінуге үлес қосты. 2014 жылы Стефанссон Финляндия мен Швециядан қайтып келе жатқанда deCODE-та тоқтаған Broad институтының сол кездегі директорының орынбасары Дэвид Альтшулермен кездесті. Альтшулер 2-типті диабетті зерттеуге жетекшілік етіп, жалпы өмір салтының қауіп факторларына ие болғандарды да аурудан қорғайтын сирек кездесетін вариантты тапқан. Стефанссон deCODE деректерінде осыған қатысты байланысты іздеді, нәтижесінде исландиялықтарда Альтшулер тобы тапқан нақты вариант болмағаны, бірақ сол генде T2D-ге қарсы қорғаныш беретін басқа вариант бар екені расталды. Содан кейін deCODE тобы Nature Genetics журналында жарияланған мақалаға өз вариантының қосылуын қамтамасыз етті.

Мемлекеттік-жекеменшік ынтымақтастық және дәл медицинаны дамыту

Декод әлемдегі тұңғыш және ең толыққанды ұлттық геномдық жоба болғанымен, ол ешқашан мемлекеттік қаржыландыруды көрген жоқ. Ол әрқашан азаматтардың және ұлттық денсаулық сақтау жүйесі дәрігерлерінің ғылыми жаңалықтар ашуға ерікті түрде қатысуына негізделген бизнес болып келді. Штефансон үшін логикалық көрінген, ал басқалар үшін күтпеген, кейбіреулер үшін ұнамаған азаматтар мен жеке кәсіпкерлік арасындағы осы қарым-қатынас күннен-күнге жиірек кездеседі. Исландиядағы қатысуды ынталандыратын және сәттілігіне себеп болатын факторлардың бірі – ұлттық мақтаныш, елдің шағын аумағы мен тарихи оқшаулануын маңызды саланың бірегей артықшылығына айналдырды. Тағы бір себебі – жаңалықтар медицина мен денсаулықты жақсартуға арналған нақты өнімдер жасау және сату үшін қолданылады. 2017 жылғы сұхбатта Исландияның бұрынғы президенті Вигдис Финнбогадоттир кең таралған пікірді жеткізді: «Егер исландиялықтар әлемнің денсаулығына үлес қоса алса, мен одан да мақтан тұтамын. Мінеки, шүкіршілік етемін».

Жеке геном және ауру тәуекелінің диагностикасы

Стефанссон компаниясының жаңалықтарын медициналық тұрғыдан пайдалы және коммерциялық тұрғыдан табысты өнімдерге айналдыру үшін жұмыс істеді. Олардың кейбіреуі жоғары инновациялық болды және жаңа өндірістер мен нарықтардың қалыптасуына ықпал етті. Íslendingabok исландиялықтардың шежіресін онлайнға енгізгеннен кейін, Genographic Project және MyHeritage, FamilyTreeDNA және Ancestry сияқты компаниялар генетиканы пайдаланып өз шежірелерін құруға ниеттес әлемнің кез келген адамына мүмкіндік беретін веб-сайттарды іске қосты. 2007 жылдың қараша айында deCODE бірінші жеке геномдық қызмет – deCODEme-ді іске қосты, ал ертесі күні Google қолдауымен 23andMe іске қосылды. deCODEme негізінен оның жаңалықтарына негізделген полигендік тәуекел көрсеткіштерін қамтыды, бұл ондаған кең таралған ауруға жеке бейімділікті бағалауға мүмкіндік берді, және бұл тәсіл 23andMe және басқалар тарапынан да қолданылды. deCODE жариялаған тәуекел маркерлері мұндай барлық қызметтер үшін ең қатаң расталған базаны құрады. Сондай-ақ Стефанссон 2-ші типті қант диабеті, жүрек шабуылы, простата қатерлі ісігі, жүрек айрылысы және инсульт тәуекеліне арналған клиникалық тесттерді нарыққа шығаруды қадағалады. Бұл өнімдер мен deCODEme 2011 жылы компанияның қаржылық қиындықтарына байланысты сатылымнан алынды, бірақ Массачусетс жалпы ауруханасының жақындағы жоғары беделді зерттеулері полигендік тәуекелті зерттеуге деген қызығушылықты қайта жандандырды. Бұл тесттер осы аурулар үшін Исландияда пионерлік жасалған тәуекел факторлары мен тәсілдерді жетілдіру үшін көбірек маркерлер мен жаңа алгоритмдерді пайдаланады.

Дәрі-дәрмектерді ашу

Алайда Стефанссонның басты мақсаты геномды жақсы дәрілерді әзірлеу үшін пайдалану болды. Дәлдік медицинасы кең таралған терминге айналғанға дейін, ол оның негізін қалауды қалады: дәрілік химиядағы сынақ пен қатеге сүйенудің орнына ауру жолдарына негізделген дәрілік мақсаттарды табу және бекіту, сондай-ақ жақсы жауап беретін науқастарға дәрілерді сынап, жазып беру. Бұл дәрі-дәрмектерді әзірлеудегі ұзақ жылдардан бері келе жатқан өнімділік мәселелерін шешуге бағытталған. 1998 жылы Roche компаниясымен жасалған 200 миллион долларлық гендер мен мақсатты зерттеулер туралы келісім – бұл осы саланың жақсы дәрі-дәрмектерді жасау үшін геномға қызығушылығының алғашқы белгісі болды. Merck, Pfizer, Astra Zeneca және басқалармен серіктестік орнатылды. 2000 жылдардың ортасында компания өзінің бірнеше құрамаларын клиникалық дамуға енгізді, бірақ 2009 жылы төлемсіздік пен қайта құрылымдалудан кейін олардың дамуын жалғастыруға жеткілікті қаржылық ресурстары болмады. Ең ұзақ, ең терең және ең нәтижелі серіктестік – Amgen компаниясымен. 2012 жылы Amgen deCODE компаниясын 415 миллион долларға сатып алды. Содан бері ол толыққанды меншіктегі, бірақ толығымен тәуелсіз еншілес компания ретінде жұмыс істейді, Amgen дәрі-дәрмектерін әзірлеу құбыр желісінде өзінің мүмкіндіктерін қолданады, сонымен бірге деректері мен ғылымына жергілікті бақылауды сақтайды. Amgen компаниясының толық қолдауымен ол коммерциялық маңызы бар гендер мен дәрілік мақсаттар туралы, сондай-ақ адам баласының әртүрлілігі мен эволюциясы туралы жаңалықтарды жариялауды жалғастырды, бұл коммерциялық мақсаттар, негізгі ғылым және нәтижелерді жұртшылыққа таратудың өзара тиімді бола алатындығының жарқын мысалы. Amgen-мен бірігу deCODE-де кең ауқымды геномдық тізбектеутің басталуымен және осы деректерді компанияның Исландия деректерінің жиынтығына жатқызумен тұспа-тұс келді. Осы деректермен Стефанссон және оның Amgen-дегі әріптестері геномдық технологияның дәрі-дәрмектерді әзірлеуде революция жасай алатынына сенді, бұл тек SNP чипі мен GWAS деректерімен мүмкін емес еді. Ең бастысы, олар жалпы фенотиптерге әсер ететін сирек кездесетін, бірақ күшті мутацияларды анықтады – қысқаша айтқанда, жалпы аурулардың ең экстремалды түрлері. Бұл «сирек кездесетін, бірақ жалпыға ортақ» тәсілін қазір көптеген дәрі-дәрмек компаниялары қолданып жүр. ASGR1 идентификациясы осыған мысал, және ол холестеринмен күресуге арналған жаңа дәрі-дәрмектерді әзірлеу үшін дәрі-дәрмектерді ашуға енгізілді. Amgen компаниясының ұзақ жылдар бойы бас ғылыми қызметкері Шон Харпер 2018 жылы «deCODE-ті сатып алу арқылы біз популяциялық генетиканы жүргізудің өндірістік қабілетін алдық» деді, бұл кез келген нысана немесе қосылысты адам генетикалық тұрғысынан растауға мүмкіндік береді. deCODE компаниясы сатып алынғаннан кейін бір ай ішінде Amgen компаниясының барлық клиникалық жобаларын тексеріп, клиникалық сәтсіздіктерді болдырмауға, зерттеулерді басымдыққа бөліп, басшылыққа алуға көмектесетін ақпаратты ұсынды. Харпердің сөзіне қарағанда, «алдымен нысананы анықтау» моделі компанияға өнеркәсіптегі өнімділік мәселесінің өзіндік нұсқасын шешуге мүмкіндік берді. Ол «егер құбырдың жартысына ғана берік генетикалық қолдау болса, ҒЗТК-ға жұмсалған инвестициялардың қайтарымын шамамен 50%-ға арттыруға болады» деп есептейді.

Yet Stefansson's principal goal has always been to use the genome to inform the development of better drugs. Years before precision medicine became a common term, he wanted to provide its foundation : to find and validate drug targets rooted in disease pathways rather than rely on trial and error in medicinal chemistry, and to be able to test and prescribe drugs for patients likely to respond well. This addresses longstanding productivity challenges in drug development and Stefansson has funded the company principally by partnering with pharmaceutical companies. A $200 million gene and target discovery deal with Roche in 1998 was an early sign of the industry's interest in genomics to make better drugs. Other partnerships were formed with Merck, Pfizer, Astra Zeneca and others. In the mid 2000s the company brought several of its own compounds into clinical development but did not have the financial resources to continue their development after its insolvency and restructuring in 2009. By far the longest, deepest and most productive partnership has been that with Amgen. In 2012, Amgen bought deCODE for $415 million. Since then it has operated as a wholly owned but quite independent subsidiary, applying its capabilities across Amgen's drug development pipeline while maintaining local control over its data and science. With Amgen's full support it has continued to publish both commercially relevant gene and drug target discoveries and on human diversity and evolution, providing a high profile example of how commercial goals, basic science and public dissemination of results can be mutually beneficial. The integration with Amgen coincided with the beginning of large scale whole genome sequencing at deCODE and the imputation of that data throughout the company's Iceland dataset. With that data, Stefansson and his colleagues at Amgen believed that genomics could be transformative to drug development in a way that was not possible with only SNP chip and GWAS data. Importantly, they could identify rare, high impact mutations affecting common phenotypes — in brief, the most extreme versions of common diseases — yielding drug targets with potentially better validated and more tractable therapeutic potential. This "rare for common" approach is now being followed by many drug companies. The identification of ASGR1 was an example of this and was taken into drug discovery to develop novel cholesterol fighting drugs. More broadly, Amgen's longtime chief scientific officer Sean Harper said in 2018 that "with the acquisition of deCODE we gained an industrial capability to do population genetics" that could provide human genetic validation for any target or compound. deCODE assessed Amgen's entire clinical pipeline within a month of the acquisition, delivering information that has helped to avoid clinical failures and prioritize and guide trials. Harper claims that this "target first drug development" model enabled the company to address its own version of the industry's endemic productivity problem. He estimated that "just [by] having strong genetic support for half your pipeline you can improve your rate of return on R&D investments by approximately 50%."

Халық денсаулығы: BRCA2 скринингін жүргізу

2018 жылы deCODE веб-сайтын іске қосты, ол исландиялықтарға BRCA2 геніндегі SNP бар-жоқтығын анықтау үшін өздерінің тізбектік деректерін талдауды сұрауға мүмкіндік береді, бұл исландиялықтарда емшек және простата қатерлі ісігіне шалдығу қаупін күрт арттырады. Бұл deCODE-тың, негізінен зерттеу ұйымының, зерттеу деректерінен алынған ақпаратты қатысушыларға қайтаруының алғашқы тәжірибесі болды. Стефанссон көптеген жылдар бойы Исландияның Денсаулық сақтау министрлігін deCODE деректерінің көмегімен дерлік ешқандай шығынсыз шешілетін маңызды қоғамдық денсаулық мәселесі екеніне көндіруге тырысты, және бұл Исландиядағы денсаулық сақтау саласында дәлдік медицинасын қолдануға болатын көптеген мүмкіндіктердің ең айқын мысалы болды. Денсаулық сақтау жүйесінен жауап келмеген соң, Стефанссон бұл мәселені азаматтардың қарауына тапсырды. 2018 жылдың соңына қарай 40 000-нан астам адам, яғни халықтың он пайызынан астамы, BRCA2 статусын білу үшін сайтты пайдаланды. Жүздеген адамдар өздерінің тасымалдаушы екенін білді және Ұлттық аурухана кеңес беру және басқа да қызметтерді кеңейтті, олар осы ақпаратты өз денсаулығын қорғау үшін қалай пайдалану керектігін шешуге көмектеседі. BRCA2-ге байланысты емшек және простата қатерлі ісігінің ауру деңгейі мен өлім-жітімді ескере отырып, осы ақпараттың болуы жүздеген қатерлі ісіктің алдын алуға және ерте сақтауға мүмкіндік беруі керек, сондай-ақ ондаған адамның өмірін сақтап қалуы мүмкін.

Марапаттар мен құрметтер

Стефанссон биомедициналық зерттеулер мен генетика саласында жоғары наградаларға ие болды, оның ішінде Андерс Янгер сыйлығы, Уильям Аллан сыйлығы және Ханс Кребс медалі бар. Оның еңбектерін Америкалық Альцгеймер қауымдастығы сияқты пациенттер мен зерттеу ұйымдары, сондай-ақ Time, Newsweek, Forbes, BusinessWeek және Әлемдік экономикалық форум сияқты маңызды халықаралық басылымдар мен ұйымдар мойындады. Ол сонымен қатар Исландияның ең жоғары наградасы – «Солпан орденімен» марапатталды. 2019 жылы ол АҚШ Ұлттық ғылым академиясының шетелдік мүшесі болып сайланды және Данияның ең көне және беделді медициналық мекемелерінің бірі – Rigshospitalet-тен Халықаралық KFJ сыйлығын алды.

Танымал мәдениет

Стефанссон – профессор Ларус Йоханнссонның прототипі. Ол Трайнн Бертелссонның "Dauðans óvissi tími" романында және Оттар М. Нордфьёрдтың 2007 жылғы сатирикалық кітабындағы басты жау ретінде бейнеленген. Ол Sjón-ның "CoDex 1962" туындысында CoDex компаниясының директоры Hrólfur Zóphanías Magnússon бейнесін жасауда үлгі болып табылады. 2002 жылғы "Jar City" романында Арнальдур Индридасон "deCODE" және Стефанссонға қатысты сындық және әзіл-қалжыңға толы сілтемелерді Рейкьявик қаласында орналасқан, әдепкі және шағын бойлы қарашашты Каритас атты ғылыми қызметкер басқаратын генетика институтын құру арқылы біріктіреді. 2006 жылғы Бальтасар Кормакур режиссерлік еткен фильмде Стефанссон (бойы 6'5" және шашы сұр) өзін-өзі сомдайды, бұл шынайылықтың бір сәтін қосса да, оның есімдесінің сатирикалық ирониясын жоғалтады. Ол сондай-ақ "Bobby Fischer Against the World" деректі фильмінде болды, онда ол қайтыс болған Бобби Фишермен пікір алмасты. Көпшіліктің қате пікіріне қарамастан, Кари Стефанссон скандинавия мифологиясына негізделген "Vargold" графикалық романдарының Один бейнесіне үлгі болған жоқ. Графикалық суретші Йон Палл Халлдорссон оның Один құдайы мен Кари Стефанссон арасындағы ұқсастықтың кездейсоқ екенін түсіндіреді.