Кари Стефанссон: Исландский невролог и пионер геномных исследований.

Кари Стефанссон: исландский невролог, основатель deCODE genetics. Геномные исследования, генетика населения, точная медицина и вариации генома человека.

26 мин чтения

100%

Источник: Kári Stefánsson — Wikipedia

Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.

Содержание

Введение

Исландский невролог (род. 1949)

Кари Стефанссон (род. 6 апреля 1949) – исландский невролог, основатель и генеральный директор биофармацевтической компании deCODE genetics, расположенной в Рейкьявике. В Исландии он стал пионером в применении генетики популяционного масштаба для изучения вариаций в последовательности генома человека. Его работа посвящена изучению механизмов возникновения геномного разнообразия и выявлению вариантов последовательностей, влияющих на предрасположенность к распространенным заболеваниям. Этот популяционный подход послужил образцом для национальных геномных проектов по всему миру и способствовал реализации ряда аспектов прецизионной медицины.

Биография

Кари Стефанссон родился в 1949 году в Рейкьявике, Исландия. Он был вторым младшим из пяти детей Солвейг Халлдорсдоттир и Стефана Йонссона, радиоведущего, писателя и демократического социалиста, члена парламента. Он окончил Рейкьявикский колледж и получил степень врача (M. D.) в 1976 году и степень доктора медицинских наук (Dr. med.) в 1986 году в Исландском университете. Он был женат на Вальгердур Олафсдоттир с 1970 года до её смерти 11 ноября 2021 года. В июне 2012 года его дочь, Сольвейг "Сола" Карадоттир, вышла замуж за Дани Харрисона, сына покойного Джорджа Харрисона и его жены Оливии Харрисон. Стефанссон говорит, что многим обязан своему брату, страдающему шизофренией. Изначально он думал о карьере писателя и признается, что был страстным читателем. Его любимый автор – Исаак Башевис Зингер.

Академическая карьера

После стажировки в Национальной больнице Исландии он отправился в Чикагский университет, чтобы работать под руководством Барри Арнасона (который, по случайному совпадению, был канадцем исландского происхождения). Там он прошел ординатуру по неврологии и нейропатологии, а в 1983 году поступил на преподавательскую работу. В 1993 году он был назначен профессором неврологии, нейропатологии и нейронауки в Гарвардском университете и руководителем отделения нейропатологии в больнице Бет-Исраэль в Бостоне. Находясь в Бостоне, он и его коллега Джеффри Гулчер решили вернуться в Исландию для проведения генетических исследований с целью выявления факторов риска рассеянного склероза. Стефанссон уволился с обеих должностей в 1997 году после основания deCODE и переезда в Рейкьявик. С 2010 года он занимает должность профессора медицины в Исландском университете. Он имеет сертификаты невролога и нейропатолога как в Исландии, так и в США.

От биологии к генетике

Академическая работа Стефанссона была сосредоточена на нейродегенеративных заболеваниях. Исследовательский подход, основанный на белковой биологии, заключался в попытках картировать сложные процессы, используя ограниченные образцы, преимущественно мозговую ткань умерших пациентов. Несмотря на регулярные публикации, Стефанссон был разочарован темпами прогресса и часто не знал, участвуют ли характеризуемые им белки в развитии заболевания или являются его продуктом. Он и его коллеги стали подвергать сомнению даже общепринятое определение рассеянного склероза (РС) как аутоиммунного заболевания. Когда его пригласили из Чикаго в Гарвард, Стефанссон пришел к выводу, что геном может оказаться более перспективной отправной точкой, чем биология. Поскольку гены кодируют белки, выявление генов и специфических генетических вариаций, которые пациенты разделяли чаще, чем здоровые люди, должно было дать возможность закрепиться в патогенезе заболевания. Это, в свою очередь, могло указать на биологически релевантные мишени для разработки новых лекарств и прогностической диагностики. Однако в середине 1990-х годов инструменты для секвенирования генома были несовершенны. Данные были ограничены и дороги в получении, и одной из основных задач проекта «Геном человека» была разработка более эффективных методов. В то же время одним из решений было использование генетики – принципов смешивания и передачи генома из поколения в поколение – для извлечения большего объема информации из доступных данных. Братья и сестры разделяют половину своего генома, двоюродные братья и сестры – одну восьмую, троюродные братья и сестры – одну тридцать вторую и так далее. Таким образом, изучение пациентов, связанных разветвленными генеалогическими связями, должно было позволить более эффективно выявлять наследственный компонент любого фенотипа или признака, даже с использованием маркеров с низким разрешением.

Возвращение в Исландию

Важным вопросом было, существуют ли такие развернутые родословные и где их можно найти. Многие ведущие генетики даже не задумывались об этом, когда речь шла об изучении распространенных заболеваний. Будучи исландцем, Стефанссон хорошо знал о страсти своей страны к генеалогии и вырос, обучаясь в национальной системе здравоохранения. В 1995 году он и его коллега, бывший аспирант Джеффри Гулчер, решили поехать в Исландию для изучения рассеянного склероза. Работая с врачами национальной системы здравоохранения, они выявили сотни пациентов и их родственников, которые предоставили образцы крови для начала исследования. Поскольку исландцы, они были связаны родственными узами почти по определению, а благодаря национальной любви к генеалогии эти связи можно было установить. Когда Стефанссон и Гулчер вернулись в Бостон, их заявка на грант была отклонена NIH, у которого было мало опыта в финансировании исследований, использующих данные о дальних родственниках. Однако Стефанссон увидел потенциал Исландии в применении этого подхода для выявления генетических компонентов практически любого распространенного заболевания. Это выходило за рамки возможностей академической лаборатории, и он обратился к венчурным фирмам, чтобы узнать, возможно ли финансирование такого предприятия как частной компании. Летом 1996 года ему удалось привлечь 12 миллионов долларов от нескольких американских венчурных фондов для основания deCODE genetics. Он и Гулчер переехали в Исландию для организации работы и в следующем году уволились из Гарварда.

deCODE и подход к численности населения

Стефанссон задумал deCODE как промышленное предприятие в области человеческой генетики. В отличие от преобладающей академической модели, при которой ученые реализуют отдельные проекты в своих лабораториях, он предложил собирать и генерировать максимально возможное количество генеалогических, медицинских и геномных данных от всего населения. Используя биоинформатику и статистику, deCODE мог бы объединить и анализировать эти данные для выявления корреляций между вариациями в последовательности генов и любыми заболеваниями или признаками, практически без предварительных гипотез. Бизнес-модель предполагала финансирование этих усилий за счет партнерства с фармацевтическими компаниями, которые использовали бы полученные открытия для разработки новых лекарств. Исландия обладала необходимыми источниками данных для этого "популяционного подхода": высококачественная система здравоохранения с единым плательщиком; относительно однородное население, что упрощало бы поиск вариантов, связанных с заболеваниями; образованное население, готовое предоставлять образцы ДНК и медицинскую информацию для исследований; и, что особенно важно, полные национальные генеалогии. Мэри Клэр Кинг, использовавшая семейные родословные для идентификации BRCA1 при раке молочной железы, была одной из ученых, разглядевших потенциал этих записей. Как она заявила в журнале The New Yorker, "возможность проследить генеалогию целой нации на протяжении тысячи лет и получить образцы крови и тканей от здоровых людей могла бы стать одним из сокровищ современной медицины". С самого начала стратегия Стефанссона вызывала споры. Геномное сообщество еще не завершило секвенирование первого генома человека; он же предлагал систему данных для анализа сотен тысяч геномов. Гены, связанные с редкими синдромами, были идентифицированы в изолированных семьях в Сардинии, Ньюфаундленде, Финляндии и других местах, а вариант BRCA2 был обнаружен в Исландии, но он хотел изучать наиболее распространенные проблемы общественного здравоохранения. The Wall Street Journal назвала эту инициативу "рискованным предприятием", ссылаясь на мнение известных ученых о том, что "на сегодняшний день нет научных доказательств того, что исследователи могут расшифровать генетику сложного заболевания среди населения Исландии – или любой другой страны". Кроме того, deCODE была частной компанией, которая рассматривала всю нацию как объект исследования, что подразумевало беспрецедентный уровень вовлечения и участия общественности. Наибольшие разногласия вызвал предложенный Стефанссоном в 1997 году проект создания базы данных копий медицинских записей из национальной службы здравоохранения для сопоставления с генеалогическими и геномными данными. Поддержанный подавляющим большинством населения и парламентариев, в 1998 году был принят Закон о базе данных сектора здравоохранения, разрешающий создание такой базы данных и ее коммерческое лицензирование. Однако группа местных ученых и врачей, а также многие международные специалисты по биоэтике решительно выступили против. Противники Исландской базы данных сектора здравоохранения (IHD) возражали против использования государственных данных частным предприятием и против модели предполагаемого согласия при использовании медицинских записей в исследованиях. Они утверждали, что проект ставит под угрозу конфиденциальность данных отдельных лиц, ограничивает научную свободу и в целом не одобряли новую венчурную модель биомедицинских инноваций, которую представляла deCODE. Стефанссона критиковали за IHD и его общий подход. Он утверждал, что deCODE не заменяет традиционные источники данных или исследователей, а создает новый масштаб ресурсов и возможностей, в том числе для системы здравоохранения; приносит пользу обществу, возвращая и трудоустраивая исландских ученых в передовых областях; и следует международным нормам согласия, устанавливая новые стандарты в крупномасштабных исследованиях под контролем государственных органов по биоэтике и защите данных, а также с использованием новых протоколов защиты данных и конфиденциальности. Критики того времени оставались несогласными. Стэнфордский биоэтик Хэнк Грили просто заключил, что "исландская модель не является хорошим прецедентом для аналогичных исследований в других местах".

Stefansson conceived deCODE as an industrial scale enterprise for human genetics. Unlike the prevailing academic model of scientists undertaking discrete projects in their separate labs, he proposed to gather and generate as much genealogical, medical and genomic data as he could from across the population. Using bioinformatics and statistics, deCODE could then combine and mine all this data together for correlations between variation in the sequence and any disease or trait, in a nearly hypothesis free manner. The business model was to fund this effort through partnerships with pharmaceutical companies who would use the discoveries to develop new drugs. Iceland had the data sources required for this "population approach": a high quality single payer healthcare system; a relatively homogeneous population that would make finding disease variants less complex; an educated citizenry that was willing to contribute DNA and medical and health information for research; and most uniquely, comprehensive national genealogies. Mary Clare King, who had used family pedigrees to identify BRCA1 in breast cancer, was among the scientists who recognized the potential of these records. As she told the New Yorker, "to be able to trace the genealogy of an entire nation for a thousand years and obtain samples of blood and tissue from healthy living people could become one of the treasures of modern medicine." From its inception, Stefansson's strategy was controversial. The genomics community was still far from generating a first human genome sequence; he was proposing a data system for mining hundreds of thousands of genomes. Genes linked to rarer syndromes had been identified in isolated families in Sardinia, Newfoundland, Finland and elsewhere, and a BRCA2 variant had been found in Iceland, but he wanted to look at the most common public health problems. The Wall Street Journal called the venture a "big gamble," citing noted scientists that "to date, there's no scientific proof that researchers can decipher the genetics of a complex disease among the population of Iceland – or any country." And deCODE was a private company that was taking an entire nation as a unit of study, with the unprecedented level of public engagement and participation that would entail. What stirred the most controversy was Stefansson's proposal in 1997 to create a database of copies of medical records data from the national health service to correlate with genealogical and genomic data. Supported by a large majority of the public and members of parliament, the Act on Health Sector Database authorizing the creation of such a database and its licensing for commercial use was passed in 1998. But it was fiercely opposed by a group of local academics and doctors as well as many international bioethicists. Opponents of the Iceland Health Sector Database (IHD) objected to the use of public data by a private enterprise and to presumed consent as the model for the use of medical records in research. They argued that the project put individuals' data privacy at risk, would stifle scientific freedom, and they generally disapproved of the new venture funded model of biomedical innovation that deCODE represented. Stefansson was attacked for the IHD and his broader approach. He argued that far from supplanting traditional data sources or researchers, deCODE was creating a new scale of resources and opportunities including for the health service; benefitting the community by repatriating and employing Icelandic scientists in cutting edge fields; and following international norms of consent while setting new standards in large scale research, with oversight by public bioethics and data protection bodies and novel data and privacy protection protocols. Critics at the time remained unconvinced. Stanford bioethicist Hank Greely concluded simply that "the Icelandic model is not a good precedent for similar research elsewhere."

Возможность популяционной генетики и национальных проектов по геному

Как архитектор, научный руководитель и публичное лицо deCODE, одним из фундаментальных вкладов Стефанссона стало доказательство возможности проведения геномных исследований в национальном масштабе и предоставление практического примера реализации этой задачи. К тому времени, когда Human Genome Project и Celera опубликовали предварительные версии последовательности генома человека в 2001 году, его видение популяционной генетики уже оформилось и привело к ранним открытиям вариаций последовательностей, связанных с заболеваниями, эволюцией человека и историей популяций. В 2002 году deCODE, используя свои возможности в Исландии, опубликовала генетическую карту генома, которая была использована для завершения окончательной сборки эталонной последовательности генома человека. К середине десятилетия даже бывшие критики признали, что то, что Стефанссон создавал в Исландии благодаря полностью осознанному участию отдельных лиц и анализу данных, является важным примером для перспективных геномных проектов в Великобритании, США, Канаде, Швеции, Эстонии и других странах, а также основой для создания новых институтов, таких как Институт Брод. Одним из ключевых факторов успеха стратегии Стефанссона стала его способность убедить десятки тысяч людей добровольно участвовать в исследованиях deCODE и связывать и анализировать их данные с использованием генеалогических данных. Раннее сотрудничество с местным разработчиком программного обеспечения Фридриком Скуласоном привело к созданию компьютеризированной национальной генеалогической базы данных, которая объединила всех живущих исландцев и включала информацию о большинстве людей, когда-либо живших в Исландии за последние одиннадцать столетий. В 2003 году одна из версий этой базы данных, Íslendingabók, была сделана общедоступной в Интернете для всех, кто имеет исландский идентификационный номер, и ежедневно используется тысячами граждан. Версия, используемая в исследованиях, заменяет имена зашифрованными персональными идентификаторами под контролем Исландской комиссии по защите данных. Это позволяет создавать родословные, связывающие генетические и фенотипические данные любой группы людей анонимно. Стефанссон и Гулчер опубликовали структуру этой системы защиты данных для использования другими геномными проектами. Основным способом привлечения участников к исследованиям deCODE было сотрудничество с врачами из системы здравоохранения, которые составляли списки пациентов с различными заболеваниями, которых затем приглашали принять участие. Участие предполагает не только письменное информированное согласие, но и заполнение анкет о состоянии здоровья, прохождение детального клинического обследования и измерений, а также сдачу крови для выделения ДНК – все это происходит в специализированной клинике и требует от участников нескольких часов времени. IHD так и не был построен, его научное и экономическое обоснование в значительной степени утратило актуальность благодаря готовности исландцев предоставлять свои данные по одному. К 2003 году, когда около 95% из числа приглашенных к участию согласились, более 100 000 человек участвовали в изучении одного или нескольких из трех десятков заболеваний. К 2007 году это число выросло до 130 000, а к 2018 году – до более чем 160 000. Это составляет примерно 70% всех взрослых граждан, 60 000 из которых прошли полное секвенирование генома. На каждом этапе развития технологий секвенирования генома – от микросателлитных маркеров до однонуклеотидных полиморфизмов и полного секвенирования генома – этот уровень участия уникален как доля населения и постоянно представляет собой одну из крупнейших в мире коллекций геномных данных в абсолютном выражении. Используя генеалогические данные, deCODE может восстановить данные о последовательности генома всего населения, получив единый зашифрованный набор данных, пригодный для анализа, состоящий из более чем 300 000 полных геномов.

As the architect, scientific leader and very public face of deCODE, one of Stefansson's fundamental contributions has been to demonstrate that genomics can be done at national scale, and to provide a realized example of how to do it. By the time Human Genome Project and Celera published their draft sequences of the human genome in 2001, his vision for population genetics had already taken shape and was yielding early discoveries of sequence variation linked to disease, human evolution and population history. In 2002, deCODE used its capabilities in Iceland to publish a genetic map of the genome that was used to complete the final assembly of the reference human genome sequence. By mid decade, even former critics acknowledged that what Stefansson was building in Iceland through fully consented individual participation and datamining was indeed an important example to prospective genome projects in the UK, US, Canada, Sweden, Estonia and elsewhere, and to the foundation of new institutions like the Broad Institute. One pillar of the success of Stefansson's strategy has been his ability to convince tens of thousands of people to volunteer to take part in deCODE's research, and to connect and analyze their data using the genealogies. An early partnership with local software developer Friðrik Skúlason created a computerized national genealogy database that linked all living Icelanders and included the majority of people who have ever lived in Iceland over the past eleven hundred years. In 2003, one version of this database, called Íslendingabók, was made freely available online to anyone with an Icelandic national identity number, and is used by thousands of citizens every day. The version used in research replaces names with encrypted personal identifiers overseen by Iceland's Data Protection Commission. This makes it possible to create pedigrees connecting the genetic and phenotypic data of any group of people in an anonymized manner. Stefansson and Gulcher published the structure of this data protection system for other genome projects to use. The primary means of recruitment for deCODE research has been through collaboration with physicians across the health service who construct lists of patients with different diseases who are then invited to take part. Participation entails not only written informed consent but also filling out health questionnaires; undergoing detailed clinical examination and measurements; and giving blood for the isolation of DNA; all of this takes place at a special clinic and requires the commitment by participants of several hours to complete. The IHD was never built, its scientific and business rationale largely superseded by the response of Icelanders to contribute their data one by one. By 2003, with some 95% of people asked to participate agreeing to do so, more than 100,000 were taking part in the study of one or more of three dozen diseases. By 2007, this had grown to 130,000; and by 2018 to more than 160,000. This is roughly 70% of all adult citizens, 60,000 of whom have had their whole genomes sequenced. At each successive stage of technology for reading the genome – from microsatellite markers to SNPs to whole genome sequencing – this participation is unique as a proportion of the population and has also consistently comprised one of the largest collections of genomic data in the world in absolute terms. Using the genealogies deCODE can impute the sequence data of the entire population, yielding a single encrypted, minable dataset of more than 300,000 whole genomes.

Открытия и публикации

Руководя своими коллегами из deCODE в непрерывном создании и повторном запросе этих популяционных наборов данных, Стефанссон последовательно вносил вклад в понимание того, как возникает вариативность в последовательности генома и как она влияет на здоровье и болезни. Майлз Акстон, многолетний редактор журнала Nature Genetics, отметил на праздновании 20-летия deCODE, что благодаря этому лидерству deCODE и Исландия оказались в авангарде революции, которая реализовала значительную часть потенциала, обещанного при расшифровке генома человека. Эти открытия, инструменты и наблюдения были представлены научному сообществу в сотнях научных публикаций. Стефанссон руководит и контролирует все исследования в deCODE и является старшим автором публикаций, в то время как руководители проектов и групп выступают первыми авторами, а соавторами являются представители сотен местных и международных институтов и организаций, с которыми сотрудничает deCODE. Многие из этих работ представляют собой значительный вклад в науку, и Стефанссон с несколькими его коллегами из deCODE неизменно входят в число наиболее цитируемых ученых в области генетики и молекулярной биологии.

Появление человеческого разнообразия и механизмы эволюции

В более чем десятке крупных статей, опубликованных за почти двадцать лет, Стефанссон и его коллеги использовали свой целостный взгляд на всю популяцию, чтобы создать новую картину человеческого генома как системы передачи информации. Они представили детальный обзор того, как геном использует рекомбинацию, de novo мутации и конверсию генов для поддержания и создания собственного разнообразия, но в определенных пределах. В 2002 году deCODE опубликовала свою первую рекомбинационную карту генома человека. Она была построена с использованием 5000 микроспутниковых маркеров и выявила 104 исправления в предварительной сборке генома проекта «Геном человека», немедленно повысив точность сборки с 93 до 99%. Однако, с точки зрения эволюционной биологии, это в деталях продемонстрировало неслучайное расположение рекомбинаций – перетасовку генома, происходящую при образовании яйцеклеток и сперматозоидов – и то, что женщины рекомбинируют в 1,6 раза чаще, чем мужчины. Затем они показали, что женщины старшего возраста рекомбинируют чаще, чем молодые; что более высокая рекомбинация коррелирует с более высокой фертильностью; и что крупная инверсия на 17-й хромосоме в настоящее время подвергается положительному эволюционному отбору в европейских популяциях, при этом носители имеют более высокие показатели рекомбинации и фертильности, чем не носители. Вторая рекомбинационная карта, опубликованная в 2010 году, использовала 300 000 SNP и выявила различные точки рекомбинации у женщин и мужчин, а также новые генетические вариации, влияющие на скорость рекомбинации, причем по-разному в европейских и африканских популяциях. Эта карта также показала, что, хотя женщины ответственны за большую часть рекомбинаций, мужчины генерируют основную часть de novo мутаций. В широко обсуждаемой статье 2012 года они продемонстрировали, что количество таких мутаций – вариантов, которые появляются в геномах детей, но не наследуются ни от одного из родителей – увеличивается с возрастом отца и является основным источником редких детских заболеваний. В 2017 году был опубликован детальный анализ различных типов и распределения материнских и отцовских de novo мутаций, а в последующей статье было показано, как de novo мутации у родителей могут передаваться потомству. Третий источник геномного разнообразия, конверсии генов, трудно обнаружить, за исключением изучения очень больших генеалогий. deCODE объединила геномные и генеалогические данные примерно 150 000 человек, чтобы продемонстрировать, что этот процесс, как и кроссоверная рекомбинация, более распространен у женщин; зависит от возраста; и что мужские и женские генные конверсии, как правило, дополняют друг друга, сдерживая активность друг друга. В 2019 году deCODE использовала генеалогии, большое количество последовательностей целого генома (WGS), завершенных в предыдущие годы, и данные генотипирования большинства населения, чтобы опубликовать третью рекомбинационную карту генома. Это первая карта, созданная с использованием данных WGS, и, как и предыдущие карты, она была предоставлена в открытый доступ мировому научному сообществу. Вклад в историю популяций и генетическую антропологию включает в себя новаторские работы по скорости мутаций и механизмам в митохондриях и Y-хромосоме; сравнение древней и современной ДНК; характеристику норвежских и кельтских корней митохондрий и Y-хромосом в исландской популяции; наблюдения за феноменом генетического дрейфа, когда изолированная популяция со временем отклоняется от исходных популяций; связь между родством и фертильностью; влияние структуры популяции на варианты, связанные с заболеваниями, и наоборот, а также создание общепопуляционного каталога человеческих нокаутов – людей, у которых отсутствуют определенные гены. В 2018 году deCODE использовала свои возможности для реконструкции генома Ханса Джонатана, одного из первых исландцев африканского происхождения. Он иммигрировал в Исландию в 1802 году, и его геном был реконструирован из фрагментов геномов 180 из его почти 800 ныне живущих потомков, прослеживаемых через Íslendingabok.

In more than a dozen major papers published over nearly twenty years, Stefansson and his colleagues used their holistic view of an entire population to build a novel picture of the human genome as a system for transmitting information. They have provided a detailed view of how the genome uses recombination, de novo mutation and gene conversion to promote and generate its own diversity but within certain bounds. In 2002, deCODE published its first recombination map of the human genome. It was constructed with 5000 microsatellite markers and highlighted 104 corrections to the Human Genome Project's draft assembly of the genome, immediately increasing the accuracy of the draft from 93 to 99%. But from an evolutionary biology perspective it demonstrated in new detail the non random location of recombinations the reshuffling of the genome that goes into the making of eggs and sperm and that women recombine 1.6 times more than men. They then showed that older women recombine more than younger women; that higher recombination correlates with higher fertility; and that a large inversion on chromosome 17 is at present under positive evolutionary selection in European populations, with carriers having higher recombination and fertility rates than non carriers. A second recombination map published in 2010 utilized 300,000 SNPs and revealed different recombination hotspots between women and men, as well as novel genetic variations that affect recombination rate, and that do so differently in European and African populations. This map also showed that while women are responsible for most recombination, men generate the bulk of de novo mutations. In a much discussed paper from 2012 they demonstrated that the number of such mutations — variants that appear in the genomes of children but are not inherited from either parent — increases with paternal age and constitute a major source of rare diseases of childhood. A detailed analysis of the different types and distribution of maternal and paternal de novo mutations was published in 2017, and a subsequent paper demonstrated how de novo mutations in parents can be passed on. A third source of genomic diversity, gene conversions, are difficult to detect except by looking at very large genealogies. deCODE combined genomic and genealogical data on some 150,000 people to demonstrate that this process is, like crossover recombination, more common in women; is age dependent; and that male and female gene conversions tend to be complementary in type, so that they hold each other in check. In 2019, deCODE utilized the genealogies, the large number of whole genome sequences (WGS) that it had completed in the preceding years, and genotyping data on the majority of the population, to publish a third recombination map of the genome. This is the first created using WGS data, and like the previous maps has been made openly available to the global scientific community. Contributions to population history and genetic anthropology include pioneering work on the mutation rate and mechanisms in mitochondria and the Y chromosome; comparing ancient to contemporary DNA; characterization of the respective Norse and Celtic roots of mitochondria and Y chromosomes in the Icelandic population; observations of the phenomenon of genetic drift, as an isolated population diverges from it source populations over time; the relationship between kinship and fertility; the impact of population structure on disease associated variants and vice versa, and a population wide catalogue of human knockouts, people missing certain genes. In 2018, deCODE used its capabilities to reconstruct the genome of Hans Jonatan, one of the first Icelanders of African descent. He immigrated to Iceland in 1802 and his genome was reconstructed from fragments of the genomes of 180 of his nearly 800 living descendants, traceable through Íslendingabok.

Генетика распространенных заболеваний и признаков

Стефанссон, вероятно, наиболее известен вкладом, который он и его коллеги из deCODE внесли в открытие генетических вариаций, связанных с риском развития заболеваний и широким спектром других признаков. Ключом к этой продуктивности стал популяционный подход – масштаб и широта ресурсов, а также акцент на комплексном анализе разнородных наборов данных. Это позволяет использовать как широкие, так и строгие определения фенотипов, оперативно проверять гипотезы и даёт учёным deCODE возможность следовать за данными, а не за собственными предположениями. Это привело к ряду открытий, связывающих заболевания, а иногда и к использованию генетики для переопределения фенотипов нетривиальным образом. Стефанссон уделял значительное время объяснению этих открытий и их значимости как для научного сообщества, так и для широкой публики. Как правило, открытия, сделанные в Исландии, публикуются одновременно с результатами их валидации в других популяциях. В свою очередь, deCODE часто использует свои ресурсы для подтверждения открытий, сделанных в других исследовательских группах. Среди наиболее значимых из этих открытий, сгруппированных по заболеваниям и признакам:

Болезнь Альцгеймера

В 2012 году был обнаружен вариант гена APP, который защищает носителей от болезни Альцгеймера (АД) и предохраняет пожилых людей от когнитивного снижения. Он широко цитируется и используется при разработке ингибиторов BACE1 как потенциальных средств лечения. Стефанссон и команда deCODE также выявили варианты в генах TREM2 и ABCA7, повышающие риск развития болезни Альцгеймера.

Шизофрения, другие психические расстройства, когнитивные расстройства

Стефанссон и его команда использовали широту наборов данных компании и связи между заболеваниями и признаками, чтобы обнаружить новые варианты риска психических расстройств, а также углубить понимание нарушений, определяющих эти состояния, и самой природы познания. Исследования в начале 2000-х годов установили связь гена Neuregulin 1 с шизофренией, что привело к существенным исследованиям в этом новом направлении. В течение последующих пятнадцати лет они использовали стандартный GWAS и пониженную фертильность как промежуточный фенотип для выявления SNPs и вариаций числа копий (CNV), связанных с риском шизофрении и других расстройств; они показали, что генетические факторы риска шизофрении и аутизма вызывают когнитивные нарушения даже у здоровых испытуемых; они связали шизофрению и биполярное расстройство как с креативностью, так и с риском развития зависимости; они идентифицировали генетические варианты, связанные с уровнем образования и когнитивными способностями в детстве; и продемонстрировали, что эти варианты в настоящее время подвергаются отрицательному эволюционному отбору. Изучая распространенные психические расстройства и когнитивные процессы и признаки в популяции, эта совокупность работ способствовала современному пониманию этих состояний не как отдельных фенотипов, а как связанных через нарушение фундаментальных когнитивных функций.

Рак

Стефанссон и его коллеги сделали множество новаторских открытий вариантов генома, повышающих риск развития многих распространенных видов рака. Они сыграли важную роль в формировании современной, общепринятой парадигмы понимания рака: он должен определяться не только по месту возникновения в организме, но и, в равной степени, на молекулярном уровне. deCODE опубликовала всесторонние доказательства этого на примере семейной агрегации всех случаев рака, диагностированных у жителей Исландии за пятьдесят лет, а также в других исследованиях агрегации. Эти исследования показали, что в то время как определенные локализованные виды рака склонны к семейному скоплению, другие объединяются независимо от локализации, что указывает на общие молекулярные причины. Они обнаружили, что локус 8q24 хромосомы содержит варианты, повышающие риск развития многих типов рака, а варианты в генах TERT, TP53 и LG24 являются факторами риска для нескольких видов рака. deCODE выявила ряд вариантов последовательности, связанных с риском рака предстательной железы (а также защитный вариант), рака молочной железы, меланомы и базальноклеточной карциномы, рака щитовидной железы, рака мочевого пузыря, рака яичников, рака почечных клеток, рака желудка, рака яичек, рака легких и клонального гематопоэза. Три исследования, проведенных на протяжении почти десяти лет, продемонстрировали возможности использования популяционных данных Исландии, показав, что как распространенные, так и редкие варианты, связанные с повышенной никотиновой зависимостью и количеством выкуриваемых сигарет в день, также являются факторами риска рака легких и заболеваний периферических артерий; иными словами, генетическая предрасположенность к курению одновременно является фактором риска заболеваний, связанных с курением.

Сердечно-сосудистые заболевания

Стефанссон и его команда исследователей сердечно-сосудистой системы работали с коллегами по всему миру, чтобы выявить общие и редкие варианты, связанные с риском развития фибрилляции предсердий, ишемической болезни сердца (ИБС), инсульта, заболеваний периферических артерий, синдрома слабости синусового узла, аневризмы аорты и внутричерепной аневризмы. Среди их недавних значимых открытий – редкий вариант гена ASGR1, который обеспечивает существенную защиту от ишемической болезни сердца, основной причины смерти в развитых странах. Эта находка используется в разработке лекарственных препаратов в компании Amgen. Другое масштабное исследование, анализирующее клинические данные и данные секвенирования всего генома около 300 000 человек, выявило более десятка относительно редких вариантов, связанных с повышенным уровнем холестерина. Однако генетические связи с риском развития ИБС предоставили новый взгляд на взаимосвязь холестерина и сердечных заболеваний. Исследователи сообщили, что измерение не-ЛПНП-холестерина лучше отражает риск, чем измерение ЛПНП-холестерина, который в настоящее время является стандартной практикой.

Диабет и другие признаки и состояния

deCODE обнаружила связь между диабетом 2 типа (ДТ2) и вариантами гена TCF7L2, наиболее важного из известных общих генетических факторов риска, а также вариантами генов CDKAL1 и других генов, связанных с реакцией на инсулин и как с повышенным, так и с пониженным риском ДТ2. Команда deCODE внесла вклад в понимание генетических вариаций, влияющих на широкий спектр других заболеваний и признаков, включая глаукому, менархе, эссенциальный тремор, восприимчивость к туберкулезу, рост, экспрессию генов, пигментацию волос, глаз и кожи, стеноз аортального клапана, риносинусит и десятки других. В 2014 году Стефанссон встретился с Дэвидом Альтшулером, в то время заместителем директора Института Брод, который заехал в deCODE по пути из Финляндии и Швеции. Альтшулер руководил исследованием ДТ2 и обнаружил редкий вариант, который, казалось, защищал от развития заболевания даже людей с распространенными факторами риска. Стефанссон проверил наличие связи в данных deCODE, что подтвердило: исландцы не имели точного варианта, обнаруженного командой Альтшулера, но имели другой вариант в том же гене, который явно оказывал защитное действие при ДТ2. Затем команда deCODE добавила свой вариант в статью, опубликованную в журнале Nature Genetics.

Государственно-частное сотрудничество и развитие точной медицины

В то время как deCODE представляет собой первый и наиболее полный национальный геномный проект в мире, он никогда не получал государственного финансирования. Это всегда был бизнес, который полагается на добровольное участие граждан и врачей национальной системы здравоохранения как партнеров в научных открытиях. Эти отношения между гражданами и частной компанией, которые казались логичными Стефанссону, контринтуитивными для других и не нравятся некоторым, становятся все более распространенными. Одним из факторов, лежащих в основе успеха и стимулирующих участие в Исландии, является, безусловно, национальная гордость, превращающая небольшой размер страны и ее историческую изоляцию в уникальное преимущество в важной области. Другой фактор заключается в том, что результаты исследований применяются для создания и продажи реальных продуктов, направленных на улучшение медицины и здоровья. В интервью 2017 года бывший президент Исландии Вигдис Финнбогадоттир выразила распространенное мнение: "Если исландцы могут внести вклад в здоровье всего мира, я испытываю не просто гордость, а благодарность".

Персональная геномика и диагностика риска заболевания

Стефанссон работал над тем, чтобы превратить открытия своей компании в медицински полезные и коммерчески успешные продукты. Некоторые из них были высоко инновационными и проложили путь для новых отраслей и рынков. В годы, последовавшие за публикацией генеалогий исландцев в Íslendingabok, проекты Genographic Project и компании, такие как MyHeritage, FamilyTreeDNA и Ancestry, запустили веб-сайты, позволяющие людям во всем мире использовать генетику для построения своих родословных. В ноябре 2007 года deCODE запустила deCODEme – первый сервис персональной геномики, а на следующий день аналогичный сервис был представлен компанией 23andMe, поддерживаемой Google. deCODEme включала полигенные оценки риска, основанные преимущественно на открытиях deCODE, для оценки индивидуальной предрасположенности к десяткам распространенных заболеваний, подход, который впоследствии был использован 23andMe и другими компаниями. Опубликованные deCODE маркеры риска обеспечили наиболее строгую и надежную основу для всех подобных сервисов. Стефанссон также руководил выводом deCODE на рынок клинических тестов для оценки полигенного риска развития диабета 2 типа, инфаркта миокарда, рака предстательной железы, фибрилляции предсердий и инсульта. Маркетинг этих продуктов и deCODEme был прекращен из-за финансовых трудностей компании в 2011 году, однако недавние заметные исследования, проведенные в Массачусетской общей больнице, вновь пробудили интерес к медицинской ценности тестирования полигенных рисков. Эти тесты используют большее количество маркеров и новые алгоритмы, опираясь на варианты риска и подход, впервые разработанный в Исландии для диагностики тех же заболеваний.

Открытие лекарств

Но главной целью Стефанссона всегда было использование генома для разработки более эффективных лекарств. За годы до того, как персонализированная медицина стала общепринятым термином, он стремился заложить её основу: находить и подтверждать мишени для лекарств, основанные на путях развития заболеваний, а не полагаться на метод проб и ошибок в медицинской химии, а также тестировать и назначать препараты пациентам, у которых наиболее вероятно будет положительный ответ. Это решает давние проблемы с эффективностью разработки лекарств, и Стефанссон финансировал компанию в основном за счет партнерства с фармацевтическими компаниями. Соглашение с Roche в 1998 году об обнаружении генов и мишеней стоимостью 200 миллионов долларов стало ранним сигналом об интересе отрасли к геномике в целях создания лучших лекарств. Другие партнерства были заключены с Merck, Pfizer, Astra Zeneca и другими компаниями. В середине 2000-х годов компания внедрила несколько собственных соединений в клиническую разработку, но не располагала достаточными финансовыми ресурсами для продолжения их разработки после объявления о неплатежеспособности и реструктуризации в 2009 году. Самым продолжительным, глубоким и продуктивным партнерством стало сотрудничество с Amgen. В 2012 году Amgen приобрела deCODE за 415 миллионов долларов. С тех пор она функционирует как полностью принадлежащее, но достаточно независимое подразделение, применяя свои возможности в рамках процесса разработки лекарств Amgen, сохраняя при этом местный контроль над своими данными и научными исследованиями. При полной поддержке Amgen компания продолжала публиковать как коммерчески значимые открытия в области генов и мишеней для лекарств, так и исследования, посвященные генетическому разнообразию и эволюции человека, демонстрируя яркий пример того, как коммерческие цели, фундаментальная наука и открытое распространение результатов могут быть взаимовыгодными. Приобретение deCODE компанией Amgen совпало с началом полномасштабного секвенирования генома в deCODE и импутацией этих данных во всем исландском наборе данных компании. С этими данными Стефанссон и его коллеги из Amgen полагали, что геномика может кардинально изменить разработку лекарств, что было невозможно при использовании только SNP-чипов и данных GWAS. Важно отметить, что им удалось выявить редкие мутации с высоким влиянием, которые влияют на распространенные фенотипы, – проще говоря, на наиболее выраженные формы распространенных заболеваний, – что позволило получить мишени для лекарств с потенциально более подтвержденным и управляемым терапевтическим потенциалом. Этот подход «редкое для распространенного» сейчас используется многими фармацевтическими компаниями. Идентификация ASGR1 была примером этого и была использована в исследованиях лекарств для разработки новых препаратов для борьбы с холестерином. В более широком смысле, давний главный научный сотрудник Amgen Шон Харпер заявил в 2018 году, что «с приобретением deCODE мы получили промышленную возможность проводить популяционную генетику», которая могла бы обеспечить генетическую валидацию человека для любой мишени или соединения. deCODE оценила весь клинический портфель Amgen в течение месяца после приобретения, предоставив информацию, которая помогла избежать клинических неудач и расставить приоритеты и направить клинические испытания. Харпер утверждает, что эта модель «разработка лекарств, ориентированная на мишень», позволила компании решить собственную версию распространенной в отрасли проблемы с эффективностью. Он оценил, что «только благодаря наличию надежной генетической поддержки для половины вашего портфеля вы можете повысить рентабельность инвестиций в НИОКР примерно на 50%».

Yet Stefansson's principal goal has always been to use the genome to inform the development of better drugs. Years before precision medicine became a common term, he wanted to provide its foundation : to find and validate drug targets rooted in disease pathways rather than rely on trial and error in medicinal chemistry, and to be able to test and prescribe drugs for patients likely to respond well. This addresses longstanding productivity challenges in drug development and Stefansson has funded the company principally by partnering with pharmaceutical companies. A $200 million gene and target discovery deal with Roche in 1998 was an early sign of the industry's interest in genomics to make better drugs. Other partnerships were formed with Merck, Pfizer, Astra Zeneca and others. In the mid 2000s the company brought several of its own compounds into clinical development but did not have the financial resources to continue their development after its insolvency and restructuring in 2009. By far the longest, deepest and most productive partnership has been that with Amgen. In 2012, Amgen bought deCODE for $415 million. Since then it has operated as a wholly owned but quite independent subsidiary, applying its capabilities across Amgen's drug development pipeline while maintaining local control over its data and science. With Amgen's full support it has continued to publish both commercially relevant gene and drug target discoveries and on human diversity and evolution, providing a high profile example of how commercial goals, basic science and public dissemination of results can be mutually beneficial. The integration with Amgen coincided with the beginning of large scale whole genome sequencing at deCODE and the imputation of that data throughout the company's Iceland dataset. With that data, Stefansson and his colleagues at Amgen believed that genomics could be transformative to drug development in a way that was not possible with only SNP chip and GWAS data. Importantly, they could identify rare, high impact mutations affecting common phenotypes — in brief, the most extreme versions of common diseases — yielding drug targets with potentially better validated and more tractable therapeutic potential. This "rare for common" approach is now being followed by many drug companies. The identification of ASGR1 was an example of this and was taken into drug discovery to develop novel cholesterol fighting drugs. More broadly, Amgen's longtime chief scientific officer Sean Harper said in 2018 that "with the acquisition of deCODE we gained an industrial capability to do population genetics" that could provide human genetic validation for any target or compound. deCODE assessed Amgen's entire clinical pipeline within a month of the acquisition, delivering information that has helped to avoid clinical failures and prioritize and guide trials. Harper claims that this "target first drug development" model enabled the company to address its own version of the industry's endemic productivity problem. He estimated that "just [by] having strong genetic support for half your pipeline you can improve your rate of return on R&D investments by approximately 50%."

Общественное здравоохранение: скрининг BRCA2

В 2018 году deCODE запустила веб-сайт, позволяющий исландцам запросить анализ своих данных секвенирования, чтобы определить, содержат ли они SNP в гене BRCA2, связанный со значительно повышенным риском рака молочной железы и простаты среди исландцев. Это был первый случай, когда deCODE, являющаяся прежде всего исследовательской организацией, предоставила участникам информацию, полученную из своих исследовательских данных. Стефанссон на протяжении многих лет пытался убедить Министерство здравоохранения Исландии в том, что это серьезная проблема общественного здравоохранения, которую deCODE могла бы решить практически без затрат, и это было лишь одним из наиболее очевидных примеров множества возможных применений прецизионной медицины в здравоохранении Исландии. Не получив ответа от системы здравоохранения, Стефанссон решил передать этот вопрос в руки граждан. К концу 2018 года около 40 000 человек, то есть более десяти процентов населения, воспользовались сайтом, чтобы узнать свой статус по гену BRCA2. Сотни людей смогли узнать, что являются носителями, и Национальная больница расширила свои консультационные и другие службы, чтобы помочь им решить, как использовать эту информацию для защиты своего здоровья. Учитывая заболеваемость и смертность от рака молочной железы и простаты, связанных с BRCA2, доступ к этой информации должен позволить предотвратить и выявить на ранней стадии сотни случаев рака и спасти десятки жизней.

Награды и почести

Стефанссон удостоен высоких наград в области биомедицинских исследований и генетики, включая премию Андерса Яре, премию Уильяма Аллана и медаль Ганса Кребса. Его работы были отмечены пациентскими и исследовательскими организациями, такими как Американское общество по борьбе с болезнью Альцгеймера, а также ведущими международными изданиями и организациями, включая Time, Newsweek, Forbes, BusinessWeek и Всемирный экономический форум. Он также был награжден высшей государственной наградой Исландии – Орденом Сокола. В 2019 году он был избран иностранным членом Национальной академии наук США и получил Международную премию KFJ от Rigshospitalet, одного из старейших и наиболее престижных медицинских учреждений Дании.