Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Адам ақуызын кодтайтын ген Фосфатидил инозитол 4,5-бисфосфат 3-киназа, катализдік суббірлік альфа (HUGO бекіткен ресми символы = PIK3CA; HGNC ID, HGNC:8975), сондай-ақ p110α ақуызы деп аталады, ол I кластағы PI3-киназа катализдік суббірлігі болып табылады. Адамның p110α ақуызы PIK3CA генімен кодталады. Оның қызметі молекулалық патологиялық эпидемиология (МПЭ) арқылы анықталды.
Human protein coding gene
The phosphatidylinositol 4,5 bisphosphate 3 kinase, catalytic subunit alpha (the HUGO approved official symbol = PIK3CA; HGNC ID, HGNC:8975), also called p110α protein, is a class I PI 3 kinase catalytic subunit. The human p110α protein is encoded by the PIK3CA gene. Its role was uncovered by molecular pathological epidemiology (MPE).
Функция
Фосфатидил инозитол 4,5 бисфосфат 3 киназа (фосфатидил инозитол 3 киназа (PI3K) деп те аталады) 85 кДа реттеуші кіші бірлік пен 110 кДа каталитикалық кіші бірліктен тұрады. Бұл ген кодтайтын ақуыз фосфатидил инозитолдарды (PtdIns), PtdIns4P және PtdIns(4,5)P2 фосфорилдеу үшін АТФ пайдаланатын каталитикалық кіші бірлікті білдіреді. Адам қатерлі ісігіне р110α-ның қатысы туралы 1995 жылдан бері болжам жасалып келеді. Бұл гипотезаны генетикалық және функционалдық зерттеулер, соның ішінде жалпы адам ісіктеріндегі PIK3CA белсендіретін миссенс мутацияларының табылуы қолдады. Ол онкогенді болып табылды және жатыр мойны қатерлі ісігіне қатысы бар. PIK3CA мутациялары сүт безі қатерлі ісігінің үштен бірінен астамында кездеседі, люминальдық және адам эпидермалық өсу факторы рецепторы 2 оң (HER2 +) субтиптерінде олардың саны артық. Үш негізгі мутациялық позиция (GLU542, GLU545 және HIS1047) бүгінгі күнге дейін кеңінен хабарланды. Клиникалық алдын ала алынған деректердің көп бөлігі жолдың күшті белсенділігімен және кең таралған терапияға қарсы тұрумен байланысты екенін көрсетсе де, клиникалық деректер мұндай мутациялар жолдың белсенділігінің жоғары деңгейімен немесе нашар болжаммен байланысты екенін көрсетпейді. Мутацияның P3K жолына бағытталған агенттерге сезімталдықты арттыратыны белгісіз. Бұл құбылыста PIK3CA ісіктің микроортасындағы күрделі өзара әрекеттесуге қатысады.
Phosphatidylinositol 4,5 bisphosphate 3 kinase (also called phosphatidylinositol 3 kinase (PI3K)) is composed of an 85 kDa regulatory subunit and a 110 kDa catalytic subunit. The protein encoded by this gene represents the catalytic subunit, which uses ATP to phosphorylate phosphatidylinositols (PtdIns), PtdIns4P and PtdIns(4,5)P2. The involvement of p110α in human cancer has been hypothesized since 1995. Support for this hypothesis came from genetic and functional studies, including the discovery of common activating PIK3CA missense mutations in common human tumors. It has been found to be oncogenic and is implicated in cervical cancers. PIK3CA mutations are present in over one third of breast cancers, with enrichment in the luminal and in human epidermal growth factor receptor 2 positive subtypes (HER2 +). The three hotspot mutation positions (GLU542, GLU545, and HIS1047) have been widely reported till date. While substantial preclinical data show an association with robust activation of the pathway and resistance to common therapies, clinical data do not indicate that such mutations are associated with high levels of pathway activation or with a poor prognosis. It is unknown whether the mutation predicts increased sensitivity to agents targeting the P3K pathway. PIK3CA participates in a complex interaction within the tumor microenvironment in this phenomenon.
Клиникалық сипаттамалары
P110α мен қатерлі ісік арасындағы байланыстың болуы оны тиімді дәрілік мақсатқа айналдыруы мүмкін. Фармацевтикалық компаниялар p110α изоформасына қатысты потенциалды ингибиторларды жобалап, зерттеп жатыр. PIK3CA [a] мутациясының болуы, колоректальды қатерлі ісікті аспиринмен емдеуге жауаптылықты болжауы мүмкін. PIK3CA-ның соматикалық белсендіруші мутациялары Klippel-Trenaunay синдромы мен веналық деформацияларда кездеседі. PIK3CA-мен байланысты сегменттік өсу, макроцефалия капиллярлық деформациясы (MCAP) және гемимегаленцефалия сияқты мидың бұзылыстарын қамтиды. Сонымен қатар, ол туа біткен, липоматоздық қан тамырларының деформациясымен, эпидермалық невустермен және қаңқа/омыртқа аномалияларымен (CLOVES синдромы) және фиброадипоздық гиперплазиямен (FH) байланысты. Бұл жағдайлар гетерозиготалық (көбінесе соматикалық мозаикалық) мутациялардың нәтижесінде пайда болады.
Due to the association between p110α and cancer, it may be an appropriate drug target. Pharmaceutical companies are designing and characterizing potential p110α isoform specific inhibitors. The presence of [a] PIK3CA mutation may predict response to aspirin therapy for colorectal cancer. Somatic activating mutations in PIK3CA are found in Klippel–Trénaunay syndrome and venous malformation. PIK3CA associated segmental overgrowth includes brain disorders such as macrocephaly capillary malformation (MCAP) and hemimegalencephaly. It is also associated with congenital, lipomatous overgrowth of vascular malformations, epidermal nevi and skeletal/spinal anomalies (CLOVES syndrome) and fibroadipose hyperplasia (FH). The conditions are caused by heterozygous (usually somatic mosaic) mutations.
Ингибициялау
Барлық PI3 киназалары wortmannin және LY294002 препараттарымен тежеледі, бірақ wortmannin ыстық нүкте мутацияларында LY294002-ге қарағанда жақсы тиімділік көрсетеді.
All PI 3 kinases are inhibited by the drugs wortmannin and LY294002 but wortmannin shows better efficiency than LY294002 on the hotspot mutation positions.
Фармакология
2017 жылдың қыркүйегінде Копанлизиб, басымдықпен p110α және p110δ-ны тежеуге қабілетті, кем дегенде екі бұрынғы жүйелі ем қабылдаған рецидивті фолликулярлы лимфома (FL) ауруы бар ересек пациенттерді емдеу үшін FDA мақұлдауына қол жеткізді.
In September 2017 Copanlisib, inhibiting predominantly p110α and p110δ, got FDA approval for the treatment of adult patients with relapsed follicular lymphoma (FL) who have received at least two prior systemic therapies.