Введение

Ген, кодирующий человеческий белок

Фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат-3-киназа, каталитическая субъединица альфа (официальный символ, утвержденный HUGO = PIK3CA; HGNC ID, HGNC:8975), также называемая белком p110α, является каталитической субъединицей PI3-киназы I класса. Ген PIK3CA кодирует человеческий белок p110α. Его роль была установлена с помощью молекулярной патологической эпидемиологии (MPE).

Функция

Фосфатидиллинозитол-4,5-бисфосфат-3-киназа (также называемая фосфатидиллинозитол-3-киназой (PI3K)) состоит из регуляторной субъединицы 85 кДа и каталитической субъединицы 110 кДа. Белок, кодируемый этим геном, представляет собой каталитическую субъединицу, которая использует АТФ для фосфорилирования фосфатидиллинозитолов (PtdIns), PtdIns4P и PtdIns(4,5)P2. Предположение о вовлеченности p110α в развитие рака человека высказывалось с 1995 года. Подтверждение этой гипотезы было получено в результате генетических и функциональных исследований, включая обнаружение распространенных активирующих мутаций PIK3CA в различных опухолях человека. Показано, что она обладает онкогенными свойствами и связана с развитием рака шейки матки. Мутации PIK3CA обнаруживаются более чем в трети случаев рака молочной железы, с преобладанием в луминальном и HER2-положительном (HER2+) подтипах. На сегодняшний день широко описаны три позиции мутаций, являющихся "горячими точками" (GLU542, GLU545 и HIS1047). Несмотря на значительные доклинические данные, свидетельствующие о связи с выраженной активацией пути и устойчивостью к стандартной терапии, клинические данные не указывают на то, что эти мутации ассоциированы с высоким уровнем активации пути или неблагоприятным прогнозом. Неизвестно, предсказывает ли наличие мутации повышенную чувствительность к препаратам, воздействующим на P3K-путь. PIK3CA участвует в сложном взаимодействии в микроокружении опухоли, определяющем данное явление.

Клинические характеристики

Из-за связи между p110α и раком, он может быть подходящей мишенью для лекарственных препаратов. Фармацевтические компании разрабатывают и характеризуют потенциальные специфические ингибиторы изоформы p110α. Наличие [a] мутации PIK3CA может предсказывать эффективность терапии аспирином при колоректальном раке. Соматические активирующие мутации в PIK3CA обнаруживаются при синдроме Клиппеля-Тренауна и венозных мальформациях. Сегментарный избыточный рост, связанный с PIK3CA, включает в себя неврологические расстройства, такие как макроцефалия с капиллярной мальформацией (MCAP) и гемимегаленцефалия. Он также ассоциирован с врожденным липоматозным избыточным ростом сосудистых мальформаций, эпидермальными невусами и аномалиями скелета/позвоночника (синдром CLOVES) и фиброадипозной гиперплазией (FH). Эти состояния обусловлены гетерозиготными (обычно соматическими мозаичными) мутациями.

Ингибирование

Все PI3-киназы ингибируются препаратами вортманнин и LY294002, но вортманнин демонстрирует более высокую эффективность, чем LY294002, в отношении позиций горячих мутаций.

Фармакология

В сентябре 2017 года копанлизиб, ингибирующий преимущественно p110α и p110δ, получил одобрение FDA для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей фолликулярной лимфомой (ФЛ), ранее получавших как минимум две линии системной терапии.