Кіріспе

Вирустар туысы

Флебовирус – бунявирустар отрядындағы Phenuiviridae туысының жиырма туысының бірі. Бұл туысқа 66 түр кіреді. Ол атын Phlebotominae-ден алған, олар Неаполь флебовирусының мүше түрлерінің тасымалдаушылары, ал оның аты грек тіліндегі "тамыр" деген мағына беретін "флебос" сөзінен шыққан делінеді. Дегенмен, ежелгі грек тілінде "тамыр" сөзінің дұрыс атауы – флепс (φλέψ).

Вирусология

Флебовирустар – үш сегменттен тұратын теріс мағыналы РНК геномдық вирустар. Кіші сегмент (S) вирусқа тән N ақуызын және құрылымдық емес ақуыз NSs-ті амбисенс кодтау стратегиясы арқылы кодтайды. Орташа өлшемді сегмент (M) вирусқа тән гликопротеиндердің және құрылымдық емес компоненттердің прекурсорын кодтайды. Ең ірі сегменттің (L) өнімі – вирусқа тән РНК-ға тәуелді РНК полимеразасы.

Көшіру

Флебовирус 7 қадамдық процесспен көбейеді. Біріншіден, жасушалық байланыс гликопротеиннің қабылдаушы жасушалармен өзара әрекеттесуі арқылы қамтамасыз етіледі. Мысалдарға дендриттік жасушаларға тән жабысу молекуласы 3 (DC SIGN), гепаран сульфаты (HS) немесе бұлшықет емес миозиннің ауыр тізбегі (NMMHC IIA) жатады. Екіншіден, кейінгі эндосомада төмен pH деңгейі Gc белок мембранасында бірігу белсенділігін тудырады. Укуниеми вирусының (UUKV) енуіне көкпаршалық мембраналық белок 3 (VAMP3) экспрессиясы көмектеседі. Сонымен қатар, Рифт аңғары қызуы вирусының (RVFV) кейінгі эндосомалардағы бірігуі интерферонмен индукцияланған трансмембраналық ақуыздар 2 және 3 (IFITIM2 және IFITIM3) арқылы тежеледі. Үшіншіден, вирустық және эндосомалық мембраналар бірігіп, вирустық рибонуклеопротеин кешендерінің цитоплазмаға шығуына мүмкіндік береді (вирустық транскрипция мен репликация орыны да осы). Төртіншіден, Gn/Gc прекурсорлық ақуызы эндоплазмалық ретикулумда (ER) синтезделеді. Бұл прекурсорлық ақуыз сигналдық пептидазамен кесіледі. Цитоплазмадағы вирустық нуклеопротеин мен вирустық полимеразаның синтезі, жаңа түзілген геномдық РНК (gРНК) рибонуклеопротеин кешендерімен (RNP) бірігеді. Бесіншіден, екі ER шапероны – иммуноглобулинге байланысқан ақуыз (BiP) және кальнексин, GN/Gc дұрыс бүгілуін қамтамасыз ету үшін қажет. Gn/Gc дисульфидтік байланыстар арқылы ақуыз дисульфидті изомеразамен де катализденеді. Сонымен қатар, кальретикулин бұрыс бүлінген Gn/Gc-нің Голги аппаратына экспортталуын болдырмайды. Алтыншы, дұрыс бүлінген Gn/Gc гетеродимерлері Голги аппаратына тасымалданады. Gn цитоплазмалық құйрықтары осы кезде RNP-мен байланысады. Жетіншіден, жаңа вирус бөлшектерінің бүршікленуі аяқталғаннан кейін, вирусты қамтитын көпіршіктер плазмалық мембранаға жеткізіліп, экзоцитоз арқылы босатылады.

Флебовирусқа енудегі Gn және Gc рөлі

Bunyaviridae тұқымдасына қатысты зерттеуде буниявирустар бөлшектерінің пішінсіз екені анықталды. Бұл белгілі факт UUKKV және RVFV бөлшектерінің шар тәрізді және жоғары реттелген екенін көрсеткен зерттеулерде кейбір таңкалдырды. Вирустық қаптамадағы Gn және Gc белоктарының орналасуы бөлшектің реттілігін анықтайды. Вирустық қаптама 12 үшбұрышты санмен икосаэдрлі тор құрайды. Тор құрамына 110 гексамерлік және 12 пентамерлік капсомерлер кіреді. RVFV үшін 720 Gn/Gc гетеродимері капсомерлерге кіреді. Бұл жағдайларда Gn капсомердің тікенектерін құрайды, ал Gc липид мембранасына жақын орналасқан, осылайша оның астында болады. Капсомерді қоршаған ортаның pH деңгейі оның пішінін анықтайды. Бұл көбінесе Gc-дегі конформациялық өзгерістерді тудыратын протондылуға байланысты, бұл мембраналық бірігумен байланысты. RVFV қаптамасының құрастыру моделі ұсынылды, ол вирустық мембранаға қатысты көлденең орналасқан Gc димерлерінен тұрады. Бұл RVFV Gc эктодоменінің димер түрінде кристалдануы арқасында белгілі болды. Бұл буниявирустардың вирион ішкі бөлігінен өзгеше, онда матрицалық ақуыз жоқ, демек, анықталған ұйымдастыру жоқ. Осылайша, вирион бетінде Gc және Gn ақуыздары жоғары реттелген орналасуы керек. Кіру процесін бастау үшін флебовирус бөлшектері плазма мембранасының әртүрлі компоненттеріне байланысады. Бұл компоненттер флебовирустың вирустық гликопротеиндерімен өзара әрекеттесіп, ену тиімділігін реттейді. Бұл компоненттер вирустың өзінің енуі үшін маңызды болмаса да, рецепторлар плазма мембранасының гликопротеиндерге байланысатын және ену үшін маңызды компоненттері болып табылады. Флебовирустарда гликанды белоктардың өзара әрекеттесуі флебовирустың енуінде маңызды рөл атқаратыны анықталды. Гепаран сульфаты (ГС) - флебовирустың жабысуындағы тағы бір маңызды компонент. Бұл гликозаминогликан (GAG), дисахаридтердің қайталануынан тұратын тармақталмаған полисахарид, нәтижесінде протеогликан пайда болады. Белгілі гликозилдеу ақаулары бар жасуша желілері талданды және RVFV енуі үшін ГС қажет екені анықталды. Бұл фермент арқылы ГС-ті алып тастау арқылы расталды. ГС вирустық бөлшектермен өзара әрекеттесуде зарядқа тәуелді, және зерттеулер P78 белкесінде ГС-дегі теріс сульфатты кластерлермен өзара әрекеттесетін негізгі аминқышқылдары кластерлері бар екенін көрсетті. Қарама-қарсы, Gn және Gc-де ГС байланыс орындары анықталған жоқ. P78 белкесі жәндіктерде RVFV жұқтырған жасушаларда көп кездеседі, ал сүтқоректілердегі жұқтырған жасушалар P78 белоктерін едәуір аз өндіреді. P78 белкесі семіздік жасушаларында RVFV-да тиімдірек өндіріледі, себебі ол семіздіктердегі вирустың таралуы үшін қажет. Жалпы, жасуша желісі RVFV енуінде ГС-ке қатты тәуелді. Есептеу зерттеулері флебовирус Gc белоктарының II класты мембраналық бірігу белоктары болуы мүмкін екеніне дәлел келтірді. Бұл теорияға соңғы дәлел RVFV Gc эктодоменінің оның бірігуге дейінгі күйінде анықталуымен берілді. Gc басқа II класты белоктармен ұқсас сипаттамалары бар үш доменге ие. Барлық II класты белоктардың маңызды аспектісі болып табылатын ішкі бірігу циклы табылды. Gc-дегі гистидиннің орналасуы pH-ны сезгіштік ерекшелігіне ұқсайды, бұл II кластың сипаттамаларына сәйкес келеді. RVFV Gc және II класты белоктар құрылымында көптеген ұқсастықтар болғанымен, RVFV Gc-дегі I және II домендер арасындағы интерфейс басқа II класты белоктардан берік және үлкен. Сонымен қатар, RVFV Gc басқа салыстырмалы белоктарға қарағанда әртүрлі жерлерде орталықтандырылған дисульфидтік көп көпірлерге ие. Алайда, оның жалпы құрылымы және функционалдылығы кез келген басқасына қарағанда II класты мембраналық бірігу белгісіне ең жақын. Gc белкесінің pH-ны сезгіштік ерекшелігіне назар аудару керек. Флебовирустың Gc белоктарының мембраналық бірігу белсенділігі pH-қа өте тәуелді, өйткені төмен pH вириондардың эндолизосомаларға тасымалдануын тудырады. Интравезикулярлық pH-ны көтеру флебовирустың енуін тежейді. Алайда, Gc белоктары pH-қа әсер ету алдында рецепторға байланысуы керек пе, жоқ па, әлі белгісіз. Вирустық және эндосомалық мембраналар біріктірілгеннен кейін L, M және S геномдық сегменттері (вирустық полимеразамен байланысты) цитоплазмаға шығарылады. Бұл геномдық РНК-ның мРНК-ға транскрипциялануын бастайды. Вирустық белоктар мРНК транскрипциясы аяқталғанға дейін трансляциялана бастайды. Gn және Gc флебовирустық белоктары M сегментінде кодталған және синтезделеді. Флебовирусты жұқтырған жасушада алдын ала Gn/Gc белкесі анықталмайды. Ол тек M сегментінің экспрессиясынан кейін ғана көрінеді. Микросомалық мембраналардың болуы алдын ала белоктың ыдырауын көрсетеді, бұл вирус ақуызының синтезі кезінде жауапкершіліктің болуын көрсетеді. ER мембранасындағы сигнал пептидазалық кешен алдын ала белоктың ыдырауына жауапкершілігін жүзеге асырады. Бұл алдын ала белок содан кейін ER люменіне транслоцирленеді, онда үш гидрофобты домен енгізіледі, олардың арасында ыдыратылған гидрофобты домен орналасқан.

Артроподтар арқылы таралатын патогендердің жаңадан пайда болып жатқан тобы

Флебовирустар – арбовирустар тобына жатады, таксономиялық тұрғыдан қарағанда, олар қан сорғыш масалар және диптерлер арқылы таралады. Phlebotomus құмжауыры диптерлер арқылы тарайтын флебовирустардың негізгі көзі болып табылады, бірақ Рифт аңғары қызуы вирусы (RVFV) ерекше жағдайды құрайды, себебі ол масалармен байланысты және векторлардың таралған аймағында кеңірек таралған. Вирустардың табиғатта сақталуы көбінесе векторлық түрлер арқылы вертикальді (транс-овариалдық) жұқтыру арқылы жүзеге асырылады. Векторлық түрлердің таралу аймағының кеңеюіне байланысты RVFV-нің сезімтал аймақтарға енуіне қатысты алаңдаушылық артып отыр. Бұл таралудың салдары мал шаруашылығына зиян келтіру арқылы үлкен экономикалық шығынға әкелуі мүмкін. Жақында адамдарда ауыр жарақаттарға себеп болатын екі жаңа флебовирус анықталды. Қытайдың ауылдық аймақтарында SFTSV вирусы, талқандар арқылы жұғады, қызба, тромбоцитопения, лейкоцитопения, көптеген органдардың дисфункциясы және жоғары өлім-жітіммен байланысты қызбалы аурулардың көбеюіне себеп болды. Кейіннен SFTSV вирусы Жапония мен Кореяда да тіркелді. Солтүстік Америкада да ұқсас жағдай тіркелді, ол талқандар арқылы жұғатын Heartland вирусының салдарынан туындады. Бұл екі жаңалық құйрықпен тарайтын флебовирустардың адам денсаулығына тигізетін әсері туралы түсінікті өзгертіп, Бханжа вирусын (BHAV) құйрықпен тарайтын флебовирустар тобына қайта жіктеуге әкелді. Жерорта теңізі аймағында флебовирустық аурулардың жаңа байланыстары анықталды, мысалы, құмжауыры қызуының Түркия вирусы, Адрия вирусы, Гранада вирусы, Адана вирусы және Меджерда вирусы. Тоскана вирусының вертикальді жұқтыру деңгейі жоғары, бұл құмжауырыларда жүргізілген эксперименттік инфекциялар арқылы дәлелденді. Бұл, вирустың табиғатта сақталуы көбінесе құмжауырыларға байланысты болғанымен, омыртқалы жануарлардың да маңызды рөл атқаратынын көрсетеді. Құмжауық – құмды жерлерде ұшып жүретін, қан соратын диптерлердің кез келген түрінің немесе туысының мүшесі. Мысалы, АҚШ-та "құмжауық" термині масаларға немесе Ceratopogonidae тұқымдасына жататын жәндіктерге қатысты қолданылады. Әлемнің басқа аймақтарында "құмжауық" термині Psychodidae тұқымдасының Phlebotominae кіші тұқымдасына жататын жәндіктерді білдіреді. Phlebotomus және Sergentomyia – үш негізгі туыстың екеуі Ескі әлемде кездеседі және вирустық патогендерді тарататын маңызды түрлерді қамтиды. Үшінші туыс Жаңа әлемде кездеседі және Lutzomyia деп аталады. Басқа мысалдарға тістейтін Austrosimulium (жабысқақ маса) және Жаңа Зеландияда кездесетін қара ұш жатады. Көптеген вирустардың нәтижесінде әртүрлі қызбалар пайда болады. Паппатачи қызуы немесе Флеботомус қызуы – жеңіл 3 күндік қызба, ол гриппке ұқсас және тез басталады. Олар эндемикалық аймақтарда, әсіресе құмжауырылардың белсенді болатын жаз айларында, әсіресе тамыз айында жиі кездеседі. Тоскана вирусы адамдарда менингитке әкелуі мүмкін, ал Рифт аңғары қызуы вирусы Африкадағы мал шаруашылығында кең таралған эпидемияларға себеп болды – бұл олардың ең қауіпті түрлерінің мысалдары.

Клиникалық маңызы

Адамдардағы ауруларға байланысты келесі он екі вирус анықталды: Аленкер флебовирусы, Бханья вирусы, Кандиру флебовирусы, Чагрес вирусы, Сандфлай қызуы Неаполь флебовирусы, Пунта Торо флебовирусы, Рифт аңғары қызуы вирусы, Сицилия флебовирусы, Тоскана флебовирусы, Укуниеми вирусы, Хартленд бандавирусы (Батыс жарты шарда ауру туғызатын және 2009 жылы ашылған алғашқы құйрық арқылы жұғатын флебовирус) және Сандфлай Түркия вирусы (Қытайда 2011 жылы ашылған). Олар қысқа мерзімді, өзінен-өзі шектеліп кететін қызбадан, мысалы, паппатачи қызбасынан бастап, энцефалитке және өлімге әкелетін вирустық геморрагиялық қызбаға дейін әртүрлі симптомдарды тудырады.

Таксономия

Флебовирус – Плеботоминадан шыққан, ол құмжапырақ қызуының Неаполь флебовирусының мүшелерінің таратушыларының таксоны болып табылады. Атау грек тіліндегі "флебос" түбірінен келген, ол "вена" дегенді білдіреді. Бұрын серологиялық өзара әрекеттесулер туыстың түрлерін анықтауға мүмкіндік берді. Жаңа флебовирусты серологиялық зерттеулерде анықтаудағы қиындықтар сыныптастыру ережелерін өзгертуге себеп болды. Осының нәтижесінде, вирус түрлері енді олардың РНК-ға тәуелді РНК полимеразасының (RdRp) аминқышқылдық тізбектерінде 95% немесе одан да жоғары сәйкестік деңгейімен анықталады. Қазіргі уақытта туыста 67 түр бар. Кейбір вирустардың негізгі таратушылары басқа гематофаг буынтық аяқтылар болып табылады. Мысалы, Рифт аңғары қызуы вирусы үшін масалар, ал Мукава вирусы құмырсқалардан оқшауланған, бірақ құмырсқа арқылы берілетін вирустардың Флебовирустан Уукувирусқа көшуіне қарамастан Флебовирус туысына жатады. Мұндай алуан көздер әртүрлі эпидемиологиялық циклдердің болу мүмкіндігін көрсетеді. Мына түрлер танылған: және Кайсоди тобы.