Кіріспе
Миелоидты қан жасушаларының қатерлі ауруы
Химиялық әсер
Химиотерапия, әсіресе алкилдейтін қатерлі ісікке қарсы препараттарға ұшырау, кейіннен АМЛ даму қаупін арттырады. Тарихи тұрғысынан алғанда, Хиросима мен Нагасакидегі атомдық бомбалаудан аман қалғандардың арасында АМЛ жиілігі жоғары болды, сондай-ақ қазіргі заманғы радиациялық қауіпсіздік шаралары қабылданбас бұрын жоғары деңгейлі рентген сәулесіне ұшыраған радиологтар да АМЛ-ге шалдықты.
Генетика
АМЛ-дың көпшілігі өздігінен пайда болады, бірақ кейбір генетикалық мутациялар тәуекелді арттырумен байланысты. Бірнеше туа біткен жағдайлар лейкемия қаупін арттырады; ең көп таралғаны – Даун синдромы, ал сирек кездесетін басқа жағдайлар – Фанкони анемиясы, Блум синдромы және атаксия-телангиэктазия (барлығы ДНК жөндеудегі мәселелермен сипатталады) және Костман синдромы.
Басқа факторлар
Ауыр салмақ пен семіздік АМЛ даму қаупін арттырады, сондай-ақ кез келген деңгейдегі белсенді темекі шегу де қауіпті. Мысалы, АПЛ-да t(15;17) транслокациясы бірнеше миелоидты гендердің промоторларындағы ретино қышқылы рецептор элементімен байланысатын және миелоидты дифференциацияны тежейтін PML-RARA қосылған ақуызын тудырады. АМЛ-дың клиникалық белгілері мен симптомдары лейкемиялық клоналды жасушалардың өсуінен туындайды, бұл сүйек кемігіндегі қалыпты қан жасушаларының дамуына кедергі келтіреді. Бұл нейтропенияға, анемияға және тромбоцитопенияға алып келеді. Басқа симптомдар қатерлі жасушалардың организмнің әртүрлі бөліктеріне, мысалы, қызыл иекке және теріге таралуынан пайда болуы мүмкін. Көптеген жасушаларда ДНҚ метилирлеуі сияқты эпигенетикаға әсер ететін гендерде мутациялар дамиды. Бұл D2-гидроксиглутарат сияқты жаңа онкометаболиттің пайда болуына әкеледі, ол TET2 сияқты эпигенетикалық ферменттердің активтілігін тежейді. Эпигенетикалық мутациялар ісікке қарсы гендердің үндеуіне және/немесе протоонкогендердің белсендірілуіне әкелуі мүмкін.
Диагностика
Толық қан анализі, яғни қан тексеруі, АМЛ диагнозын қоюдың бастапқы қадамдарының бірі болып табылады. Ол ақ қан клеткаларының артық болуын (лейкоцитоз) немесе азаюын (лейкопения) көрсетуі мүмкін, сондай-ақ қызыл қан клеткаларының төмендеуі (анемия) және тромбоциттердің жетіспеуі (тромбоцитопения) жиі кездеседі. Қан жағындысында лейкемиялық бласт жасушалары көрінуі мүмкін. Жасушалар ішіндегі Ауэр таяқшалары деп аталатын инклюзиялар байқалса, диагноз қою мүмкіндігі жоғарылайды. Нақты диагноз қою үшін сүйек миынан аспирация және биопсия қажет. Сүйек миы микроскоп астында қарастырылады, сондай-ақ лейкемияның бар-жоғын анықтау, АМЛ-ды лейкемияның басқа түрлерінен (мысалы, жіті лимфобласттық лейкемиядан) ажырату және зардап шеккен жасушалардың даму деңгейін анықтау үшін ағымдық цитометрия қолданылады. Сүйек миының немесе қанның үлгісі әдетте хромосомалық аномалияларға стандартты цитогенетикалық зерттеулер немесе флуоресценттік in situ гибридизация арқылы тексеріледі. FLT3, нуклеофосмин және KIT сияқты гендердегі нақты мутацияларды анықтау үшін генетикалық зерттеулер де жүргізілуі мүмкін, бұл мутациялар аурудың барысына әсер етуі мүмкін. Қан және сүйек миының цитохимиялық бояуы АМЛ-ды АЛЛ-дан ажыратуға және АМЛ-дың түрлерін жіктеуге көмектеседі. Миелопероксидаза немесе Судан қарасы бояуы және спецификалық емес эстераза бояуының үйлесімі көбінесе қажетті ақпаратты береді. Миелопероксидаза немесе Судан қарасы реакциялары АМЛ-ды анықтау және оны АЛЛ-дан ажырату үшін ең пайдалы. Спецификалық емес эстераза бояуы АМЛ-да моноциттік компонентті анықтау және нашар дифференциацияланған монобласттық лейкемияны АЛЛ-дан ажырату үшін қолданылады. АМЛ-ды жіктеудің стандартты жүйесі – Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымының (ДДҰ) жүйесі. Ескі француз-американ-британдық (FAB) жіктелуі енді кеңінен қолданылмайды.
Жіті промиелоциттік лейкемия ең жоғары емделу мүмкіндігіне ие және ерекше емдеуді қажет ететіндіктен, осы лейкемия түрінің диагнозын жылдам қою немесе жоққа шығару маңызды. Осы мақсатта қан немесе сүйек миында флуоресценттік in situ гибридизация жиі қолданылады, себебі ол АПЛ-ге тән хромосомалық транслокацияны [t(15;17)(q22;q12)] анықтауға мүмкіндік береді. Сондай-ақ, осы транслокацияның онкогенді өнімі болып табылатын PML/RARA біріккен ақуызын молекулалық деңгейде анықтау қажет.
Емдеу
АМЛ-ның бірінші қадамдағы емдеуі негізінен химиотерапиядан тұрады және екі кезеңге бөлінеді: индукция және консолидация. Индукциялық терапияның мақсаты – лейкемиялық жасушалардың санын анықталмайтын деңгейге дейін төмендету арқылы толық ремиссияға қол жеткізу; консолидациялық терапияның мақсаты – қалған анықталмайтын ауруды жою және жазығуға қол жеткізу. Гемопоэтикалық дің жасушаларын трансплантациялау әдетте индукциялық химиотерапия сәтсіз аяқталған жағдайда немесе адам аурудың қайталануынан кейін қарастырылады, бірақ трансплантация кейде жоғары тәуекелді ауруы бар адамдарға бірінші қадамдағы ем ретінде де қолданылады. АМЛ-да тирозинкиназа тежегіштерін қолдану жұмыстары жалғасуда.
Индукция
Индукциялық кезеңнің мақсаты – толық ремиссияға қол жеткізу. Толық ремиссия ауруның жазылғанын білдірмейді, керісінше, қолда бар диагностикалық әдістермен ауруды анықтау мүмкін емес екенін көрсетеді. Жіті промиелоциттік лейкемиядан басқа барлық түрлеріне цитарабин және антрациклин, мысалы, даунорубицин немесе идарубицинмен индукциялық химиотерапия тағайындалады. Бұл индукциялық химиотерапия схемасы "7+3" (немесе "3+7") деп аталады, себебі цитарабин жеті күн бойы үзіліссіз IV инфузия түрінде, ал антрациклин үш күн бойы IV инъекциясы арқылы беріледі. Бұл емге реакция жасқа байланысты өзгереді, 60 жасқа дейінгі адамдарда ремиссия деңгейі 60-80% аралығында, ал егде жастағы адамдарда 33-60% аралығында төмендеуі мүмкін. Емнің уытты әсерлері мен осы индукциялық терапияға AML резистенттігінің жоғары ықтималдығына байланысты, 60-65 жас және одан үлкен жастағы адамдарға клиникалық зерттеулердегідей басқа ем ұсынылуы мүмкін. Жіті промиелоциттік лейкемияны барлық транс-ретиной қышқылы (ATRA) және мырыш триоксиді (ATO) монотерапиясымен немесе антрациклинмен емдеу қажет. Таралған интраваскулярлық коагуляцияға ұқсас синдром емдеудің алғашқы күндерінде немесе лейкемия диагнозы қойылғанда дамуы мүмкін, сондай-ақ емдеу қызба, денеде сұйықтық жиналуы және оттегі деңгейінің төмендеуімен сипатталатын дифференциациялық синдроммен қиындықтарға ұшырауы мүмкін. Жіті промиелоциттік лейкемия емделе алады деп есептеледі. Ересектерге басқа да жіті миелоидты лейкемия түрлері болғанда, химиотерапиямен қатар ATRA тағайындаудың пайдалы екенін анықтау үшін жеткілікті мәліметтер жоқ.
Консолидациялау
Тіпті толық ремиссияға қол жеткізгеннен кейін де лейкемиялық жасушалар қазіргі диагностикалық техникалармен анықтауға тым аз санда қалған болуы мүмкін. Егер консолидациялық терапия немесе ремиссиядан кейінгі қосымша ем жүргізілмесе, AML диагнозы қойылған адамдардың көбі қайтадан ауруға шалдығады. Ремиссиядан кейінгі емнің нақты түрі адамның болжамдық факторларына (жоғарыда қараңыз) және жалпы денсаулығына сәйкес жекеленеді. Жақсы болжамға ие лейкемиялар үшін (яғни inv(16), t(8;21) және t(15;17)) адамдар әдетте қосымша үштен беске дейін қарқынды химиотерапия курсынан өтеді, бұл консолидациялық химиотерапия деп аталады. Бұл әдетте цитарабинмен жүзеге асырылады, ал жас науқастарда қолданылатын дозалар жоғары болады, себебі олар осы еммен байланысты уыттану қаупіне аз ұшырайды.
Көздік жасушаларды трансплантациялау
Донордың түбірлі жасушаларын трансплантациялау, яғни аллогендік түбірлі жасушаларды трансплантациялау, көбінесе емделушінің жағдайы нашар деп есептелгенде, адам трансплантацияны қабылдай алатын болса және сәйкес донор табылган жағдайда жасалады. Аллогендік түбірлі жасушаларды трансплантациялаудың негізі – трансплантаттың лейкемияға қарсы әсеріне байланысты, онда трансплантат жасушалары лейкемия жасушаларына қарсы иммундық жауапты күшейтеді. Алайда, мұндай жағдайда басқа да дененің мүшелеріне қарсы иммундық жауаптар дамуы мүмкін, бұл трансплантатпен шақырылған ауру деп аталады.
Нысаналы терапия
Таргеттік терапия – қатерлі ісік жасушаларының тірі қалуы мен таралуы үшін қажетті нақты молекулаларды нысаналайтын дәрі-дәрмектерді немесе басқа заттарды қолданатын ем түрі. Таргеттік терапиялар қатерлі ісікті емдеу үшін әртүрлі жолдармен әрекет етеді. Кейбіреулері қатерлі жасушалардың өсуін тоқтатады, олардың өсуіне және бөлінуіне себеп болатын сигналдарды үзеді, қан тамырларын қалыптастыруға көмектесетін сигналдарды тоқтатады, жасушаларды өлтіретін заттарды қатерлі жасушаларға жеткізеді немесе олардың өсуі үшін қажетті гормондарды тоқтатып, ашаршылыққа ұшыратады. Басқа таргеттік терапиялар иммундық жүйенің қатерлі жасушаларды жоюына көмектеседі немесе тікелей қатерлі жасушалардың өліміне себеп болады. Көптеген таргеттік терапиялар – кішкентай молекулалы дәрілер немесе моноклоналды антиденелер болып табылады. Молекулалық таргеттік терапия деп те аталады.
Қосымша емдеу
Емдеу кезеңінде AML-мен байланысты проблемалардың, сондай-ақ емдеуден туындайтын қиындықтардың болуына байланысты қолдау қажет. Денсаулық деңгейін сақтау, анемияның (қызыл қан клеткаларының жетіспеуінен туындайтын) және қан кетудің (тромбоциттердің жетіспеуінен туындайтын) асқынуларын алдын алу үшін қан құю, оның ішінде қызыл қан клеткалары мен тромбоциттерді құю қажет. AML инфекциялар қаупін арттырады, әсіресе дәріге төзімді бактериялар мен саңырауқұлақтардың түрлеріне. Стандартты емдеуге аэробтық жаттығуларды қосу өлім-жітім көрсеткіштерінде, өмір сапасында және физикалық мүмкіндіктерде айтарлықтай өзгеріс жасамауы мүмкін. Алайда, бұл жаттығулар депрессияны аздап жеңілдетуге көмектеседі. Сонымен қатар, аэробтық жаттығулар шаршауды азайтуы мүмкін. Гематопоэтикалық қатерлі ауруларда эпигенетикалық реттеушілердің атқаратын рөліне қатысты жаңа зерттеулер AML-ді қолдаушы ем ретінде мақсатты эпигенетикалық терапияны әзірлеуге жаңа түсініктер сыйлады. FDA кейбір эпигенетикалық өзгертуші препараттарды, мысалы, ивосидениб пен энасиденибті, қатаң индукциялық химиотерапияны қабылдай алмайтын пациенттерге қолдануға бекітті; олар IDH1 және IDH2 мутацияларының терапиясында қолданылады. Эпигенетикалық емдеудің тиімділігін растау үшін тағы да зерттеулер қажет, бірақ жаңа эпигенетикалық терапияларды иммунотерапиямен бірге әзірлеу AML-ді емдеуде болашақта үлкен мүмкіндіктер береді.
Жүктілік
Жүктілік кезінде АМЛ сирек кездеседі, шамамен 75 000-нан 100 000-ға дейін жүкті әйелдің біреуінде осы ауру пайда болады. Диагнозы мен емдеуі жүктілікке байланысты емес АМЛ сияқты болады, бірақ оны дереу емдеу қажет деп ұсынылады.
Болжам
Көптеген факторлар АМЛ-дың болжамын анықтайды, оның ішінде нақты мутациялардың болуы және АМЛ-ға шалдыққан адамның жасы. 2011 және 2016 жылдар аралығында АҚШ-та АМЛ ауруымен ауыратын адамның орташа өмір сүру мерзімі 8,5 айды құрады, ал 5 жылдық өмір сүру көрсеткіші 24% болды. Клиникалық сынақтар көбінесе жас адамдарды және күшті емді қабылдауға шамасы жететіндерді ғана қамтиды. АМЛ-мен ауыратын барлық адамдардың (қарттар мен күшті емді қабылдай алмайтындарды қоса алғанда) жалпы емделу деңгейі төмен болуы мүмкін. АПЛ-дың емделу көрсеткіші 98%-ға дейін жете алады.
Ішкі түрлері
Екіншілік АМЛ-дің болжамы нашар, сондай-ақ басқа бұрынғы қатерлі ісікке арналған химиотерапиядан кейін туындаған еммен байланысты АМЛ-дің болжамы да нашар. Екі жағдай да жоғары деңгейдегі жағымсыз генетикалық мутациялармен байланысты. АМЛ-де прогностикалық әсері үшін көптеген молекулалық өзгерістер зерттелуде. Дегенмен, қазіргі уақытта FLT3 ITD, NPM1, CEBPA және c KIT ғана халықаралық деңгейдегі расталған тәуекелдік жіктеу схемасына енгізілген. Жақын арада олардың саны күрт артуы күтілуде. Темекі қолдану адамның нашар болжамымен байланысты.
Эпидемиология
АМЛ - салыстырмалы түрде сирек кездесетін қатерлі ісік. 2016 жылы АҚШ-та 19 950 жаңа жағдай тіркелді. 2018 жылы АМЛ АҚШ-тағы барлық қатерлі ісіктерден болатын өлім-жітімнің 1,2%-ын құрады. АМЛ-дың таралуы жасқа байланысты артады және елдер арасында әртүрлі болады. АМЛ диагнозы қойылған кездегі медианалық жас Ұлыбритания, Канада, Австралия және Швецияда 63-71 жас аралығында, ал Үндістан, Бразилия және Алжирде 40-45 жас аралығында. Химиялық терапиямен байланысты АМЛ (алдыңғы химиотерапия салдарынан туындаған АМЛ) деңгейі, химиотерапия қолданысының өсуімен, халықтың қартаюымен және алғашқы химиотерапиядан аман қалған пациенттердің көбеюімен артуы күтілуде; химиотерапиямен байланысты аурулар АМЛ жағдайларының 10%-дан азын құрайды. АМЛ ерлерде сәл көбірек кездеседі, ерлер мен әйелдер арақатынасы 1,3:1 – 1,4:1.
Тарих
Медициналық әдебиетте лейкемия туралы алғашқы жарияланған сипаттама 1827 жылы француз дәрігері Альфред Арман Луи Мари Вельпо жасады, ол 63 жастағы гүлшінің денені билейтін қызба, әлсіздік, несеп тастары және бауыр мен көкбауырдың айқын үлғаюымен сипатталатын ауруын сипаттады. Вельпо бұл адамның қанының консистенциясы "қайнатылған бидай сияқты" екенін байқады және қанның түсіне ақ қан денешіктері себеп болуы мүмкін деп болжады. 1845 жылы Эдинбургтегі патолог Дж. Х. Беннетт көкбауырдың үлғаюымен және "қанның түсі мен консистенциясының" өзгеруімен қайтыс болған бірнеше адам туралы хабарлады; ол бұл патологиялық жағдайды сипаттау үшін "лейкоцитемия" терминін қолданды. "Леукемия" терминін 1856 жылы танымал неміс патологы Рудольф Вирхов енгізді. Патологияда жарық микроскопын қолданудың пионері болған Вирхов, Вельпо мен Беннетт сипаттаған клиникалық синдроммен ауыратын адамдарда ақ қан жасушаларының қалыптан тыс артық болуын алғаш рет сипаттады. Вирхов ақ қан жасушаларының артық болу себебіне нақты көз жеткізбегендіктен, бұл жағдайды сипаттау үшін "лейкемия" (грекше: "ақ қан") терминін пайдаланды. АМЛ-ды түсінудегі одан әрі жетістіктер жаңа технологиялардың дамуымен байланысты болды. 1877 жылы Пол Эрлих қанды бояу әдісін жасады, бұл оған қалыпты және қалыптан тыс ақ қан жасушаларын егжей-тегжейлі сипаттауға мүмкіндік берді. Вильгельм Эбштейн 1889 жылы "жедел лейкемия" терминін енгізді, бұл тез дамып, өлімге әкелетін лейкемияны созылмалы лейкемиядан ажыратуға мүмкіндік берді. "Миелоид" терминін 1869 жылы Франц Эрнст Кристиан Нейман қолданды, өйткені ол ақ қан жасушаларының көкбауыр емес, сүйек миында (грекше: μυєλός, myelos) пайда болатынын алғаш рет анықтады. Лейкемияны диагностикалау үшін сүйек миын зерттеу әдісін алғаш рет 1879 жылы Мослер сипаттады. Соңында, 1900 жылы Отто Нагели АМЛ-дағы қатерлі жасуша болып табылатын миелобласты сипаттады және лейкемияны миелоидты және лимфоциттік түрлеріне бөлді. 2008 жылы АМЛ толық секвенцияланған алғашқы қатерлі ісік геномы болды. Лейкемиялық жасушалардан алынған ДНК аурудан зардап көрмеген тері ДНК-сымен салыстырылды. Лейкемиялық жасушаларда бұрын аурумен байланысты емес бірнеше генде мутациялар анықталды.