Введение
Рак миелоидного ростка кроветворных клеток.
Химическое воздействие
Воздействие химиотерапии, в особенности алкилирующих противоопухолевых средств, может повысить риск последующего развития острого миелоидного лейкоза. Исторически, у выживших после атомных бомбардировок Хиросимы и Нагасаки отмечалась повышенная заболеваемость острым миелоидным лейкозом, как и у рентгенологов, подвергавшихся воздействию высоких доз рентгеновского излучения до внедрения современных мер радиационной защиты.
Генетика
Большинство случаев острого миелоидного лейкоза возникают спонтанно, однако некоторые генетические мутации связаны с повышенным риском его развития. Ряд врожденных состояний увеличивают риск лейкемии; наиболее распространенным является синдром Дауна, а среди других, более редких – анемия Фанкони, синдром Блума и атаксия-телеангиэктазия (все они характеризуются проблемами с репарацией ДНК), и синдром Костмана.
Другие факторы
Избыточный вес и ожирение повышают риск развития острого миелоидного лейкоза, как и любое количество активного курения. Например, при остром промиелоцитарном лейкозе (АПЛ) транслокация t(15;17) приводит к образованию белка PML-RARα, который связывается с элементом рецептора ретиноевой кислоты в промоторах нескольких миелоидно-специфических генов и ингибирует миелоидную дифференцировку. Клинические признаки и симптомы острого миелоидного лейкоза обусловлены ростом лейкемического клона клеток, что обычно нарушает развитие нормальных клеток крови в костном мозге. Это приводит к нейтропении, анемии и тромбоцитопении. Другие симптомы могут возникать в результате инфильтрации злокачественными клетками в различные части тела, такие как десны и кожа. Во многих клетках развиваются мутации в генах, влияющих на эпигенетику, например, метилирование ДНК, что приводит к образованию нового онкометаболита – D-2-гидроксиглутарата, который ингибирует активность эпигенетических ферментов, таких как TET2. Эпигенетические мутации могут приводить к инактивации генов-супрессоров опухолей и/или активации протоонкогенов.
Диагноз
Полный анализ крови, являющийся анализом крови, – один из первых этапов диагностики ОМЛ. Он может выявить как избыток лейкоцитов (лейкоцитоз), так и их снижение (лейкопения), а также часто наблюдаются низкий уровень эритроцитов (анемия) и тромбоцитов (тромбоцитопения). При исследовании мазка крови могут быть обнаружены лейкозные бластные клетки. Включения внутри клеток, называемые тельцами Ауэра, при их обнаружении делают диагноз весьма вероятным. Для постановки окончательного диагноза требуется аспирация и биопсия костного мозга. Костный мозг исследуется под световым микроскопом, а также методом проточной цитометрии для диагностики наличия лейкемии, дифференциации ОМЛ от других типов лейкемии (например, острой лимфобластной лейкемии) и получения информации о степени зрелости пораженных клеток, что помогает в классификации подтипа заболевания. Образец костного мозга или крови обычно также тестируется на хромосомные аномалии с помощью стандартной цитогенетики или флуоресцентной гибридизации in situ. Генетические исследования также могут проводиться для выявления специфических мутаций в генах, таких как FLT3, нуклеофосмин и KIT, которые могут влиять на исход заболевания. Цитохимические окрашивания мазков крови и костного мозга полезны для дифференциации ОМЛ от ОЛЛ и для подклассификации ОМЛ. Комбинация окрашивания миелопероксидазой или суданом черным и неспецифической эстеразой обычно обеспечивает необходимую информацию в большинстве случаев. Реакции с миелопероксидазой или суданом черным наиболее полезны для установления идентичности ОМЛ и ее отличия от ОЛЛ. Неспецифическое окрашивание эстеразой используется для выявления моноцитарного компонента при ОМЛ и для дифференциации плохо дифференцированного монобластного лейкоза от ОЛЛ. Стандартной классификационной схемой для ОМЛ является система Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). Более старая классификация FAB (Французско-Американско-Британская), которая в настоящее время используется редко.
Поскольку острая промиелоцитарная лейкемия имеет наивысший уровень излечимости и требует уникального подхода к лечению, важно быстро установить или исключить диагноз этого подтипа лейкемии. Для этой цели часто используется флуоресцентная гибридизация in situ, проводимая на крови или костном мозге, поскольку она легко идентифицирует хромосомную транслокацию [t(15;17)(q22;q12)], характерную для ОПЛ. Также необходимо молекулярно-генетическое обнаружение белка слияния PML/RARA, являющегося онкогенным продуктом данной транслокации.
Лечение
Лечение первой линии острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) состоит в основном из химиотерапии и делится на две фазы: индукция и консолидация. Цель индукционной терапии – достижение полной ремиссии путем снижения количества лейкозных клеток до неопределяемого уровня; цель консолидационной терапии – элиминация любых остаточных неопределяемых клеток и достижение излечения. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток обычно рассматривается при неудаче индукционной химиотерапии или после рецидива, хотя трансплантация также иногда используется в качестве терапии первой линии для пациентов с высоким риском заболевания. Продолжаются исследования по применению ингибиторов тирозинкиназы при ОМЛ.
Индукция
Целью индукционной фазы является достижение полной ремиссии. Полная ремиссия не означает излечение заболевания; скорее, это означает, что заболевание не может быть обнаружено доступными методами диагностики. Всем подтипам, кроме острого промиелоцитарного лейкоза, обычно назначают индукционную химиотерапию цитарабином и антрациклином, таким как даунорубицин или идарубицин. Этот режим индукционной химиотерапии известен как "7+3" (или "3+7"), поскольку цитарабин вводится в виде непрерывной внутривенной инфузии в течение семи последовательных дней, а антрациклин – в течение трех последовательных дней в виде внутривенного болюса. Ответ на лечение варьируется в зависимости от возраста: у пациентов моложе 60 лет показатели ремиссии выше – от 60% до 80%, в то время как у пожилых пациентов они ниже – от 33% до 60%. В связи с токсичностью терапии и повышенным риском устойчивости к этой индукционной терапии, пациентам в возрасте 60–65 лет и старше может быть предложено альтернативное лечение, например, участие в клинических исследованиях. Острый промиелоцитарный лейкоз лечат алл-транс-ретиноевой кислотой (ATRA) и либо монотерапией триоксидом мышьяка (ATO), либо антрациклином. Синдром, сходный с диссеминированным внутрисосудистым свертыванием, может развиться в течение первых нескольких дней лечения или на момент постановки диагноза лейкемии, а лечение может осложняться синдромом дифференцировки, характеризующимся лихорадкой, перегрузкой жидкостью и низким уровнем кислорода. Острый промиелоцитарный лейкоз считается излечимым. Недостаточно данных, чтобы определить, полезно ли добавление ATRA к химиотерапии взрослым пациентам с другими подтипами острого миелоидного лейкоза.
Консолидация
Даже после достижения полной ремиссии лейкемические клетки, вероятно, остаются в количестве, недостаточном для обнаружения современными диагностическими методами. Если не проводится консолидирующая терапия или дальнейшее поддерживающее лечение после ремиссии, у подавляющего большинства пациентов с ОМЛ в конечном итоге наступит рецидив. Конкретный вид постремиссионной терапии подбирается индивидуально, исходя из прогностических факторов (см. выше) и общего состояния здоровья пациента. При лейкемиях с благоприятным прогнозом (например, inv(16), t(8;21) и t(15;17)) пациентам обычно назначают три-пять дополнительных курсов интенсивной химиотерапии, известной как консолидирующая химиотерапия. Обычно она включает цитарабин, при этом дозы, как правило, выше у молодых пациентов, у которых ниже риск развития токсичности, связанной с этим лечением.
Трансплантация стволовых клеток
Трансплантация стволовых клеток от донора, называемая аллогенной трансплантацией стволовых клеток, обычно рассматривается, если прогноз неблагоприятный, пациент способен перенести трансплантацию и имеется подходящий донор. В основе аллогенной трансплантации стволовых клеток лежит эффект "трансплантат против лейкемии", при котором клетки трансплантата стимулируют иммунный ответ против лейкемических клеток. К сожалению, это часто сопровождается иммунными реакциями против органов реципиента, известными как болезнь "трансплантат против хозяина".
Целевая терапия
Целевая терапия — это вид лечения, при котором используются лекарственные препараты или другие вещества для воздействия на специфические молекулы, необходимые раковым клеткам для выживания и распространения. Целевые терапии действуют различными способами для лечения рака. Некоторые останавливают рост раковых клеток, прерывая сигналы, вызывающие их рост и деление, блокируя сигналы, способствующие образованию кровеносных сосудов, доставляя вещества, убивающие клетки, непосредственно к раковым клеткам, или лишая раковые клетки гормонов, необходимых для их роста. Другие целевые терапии помогают иммунной системе уничтожать раковые клетки или напрямую вызывают гибель раковых клеток. Большинство целевых терапий представляют собой либо малые молекулы, либо моноклональные антитела. Также называется молекулярно-таргетной терапией.
Поддерживающее лечение
Поддержка необходима на протяжении всего лечения из-за проблем, связанных с ОМЛ, а также возникающих в процессе лечения. Переливание крови, включая эритроциты и тромбоциты, необходимо для поддержания нормального уровня здоровья, предотвращения осложнений анемии (из-за низкого уровня эритроцитов) и кровотечений (из-за низкого уровня тромбоцитов). ОМЛ повышает риск инфекций, особенно вызванных бактериями и грибками, устойчивыми к лекарственным препаратам. Добавление аэробных физических упражнений к стандартной терапии может не оказывать существенного влияния на смертность, качество жизни и физическую функцию. Эти упражнения могут незначительно уменьшить симптомы депрессии. Кроме того, аэробные физические упражнения, вероятно, снижают утомляемость. Недавние исследования роли эпигенетических регуляторов в гематологических злокачественных новообразованиях позволили получить новые данные для разработки таргетных эпигенетических терапий в качестве поддерживающего лечения ОМЛ. FDA одобрило некоторые эпигенетические препараты, такие как ивосидениб и энасидениб, которые применяются у пациентов, которым больше не показана интенсивная индукционная химиотерапия; в частности, они используются в терапии мутаций IDH1 и IDH2. Требуются дальнейшие исследования для подтверждения эффективности эпигенетических методов лечения, однако разработка новых эпигенетических терапий в сочетании с иммунотерапией представляется перспективной для будущего лечения ОМЛ.
Во время беременности
Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) редко встречается во время беременности, поражая примерно 1 из 75 000–100 000 беременных женщин. Он диагностируется и лечится аналогично ОМЛ у небеременных женщин, с настоятельной рекомендацией немедленного начала лечения.
Прогноз
Прогноз при ОМЛ зависит от множества факторов, включая наличие специфических мутаций и возраст пациента. В США в период с 2011 по 2016 год медианная выживаемость пациентов с ОМЛ составляла 8,5 месяцев, а пятилетняя выживаемость – 24%. Однако клинические испытания часто включают только молодых пациентов и тех, кто способен переносить агрессивную терапию. Общий показатель излечения для всех пациентов с ОМЛ (включая пожилых и тех, кто не может переносить агрессивную терапию) вероятно ниже. Показатели излечения при АПЛ могут достигать 98%.
Подтипы
У вторичной ОМЛ прогноз хуже, как и у ОМЛ, развившейся на фоне лечения после химиотерапии по поводу предшествующей злокачественной опухоли. Оба этих состояния связаны с высокой частотой неблагоприятных генетических мутаций. Большое количество молекулярных изменений изучается для определения их влияния на прогноз при ОМЛ. Однако в настоящее время только FLT3 ITD, NPM1, CEBPA и c KIT включены в валидизированные международные схемы стратификации риска. Ожидается, что их число быстро увеличится в ближайшем будущем. Курение связано с худшим прогнозом заболевания.
Эпидемиология
Острый миелоидный лейкоз – относительно редкий вид рака. В 2016 году в США было зарегистрировано 19 950 новых случаев заболевания. В 2018 году острый миелоидный лейкоз составлял 1,2% всех случаев смерти от рака в Соединенных Штатах. Заболеваемость острым миелоидным лейкозом увеличивается с возрастом и варьируется в разных странах. Медианный возраст, когда диагностируется острый миелоидный лейкоз, составляет от 63 до 71 года в Великобритании, Канаде, Австралии и Швеции, по сравнению с 40–45 годами в Индии, Бразилии и Алжире. Ожидается, что частота развития острого миелоидного лейкоза, связанного с предшествующей терапией (острый миелоидный лейкоз, вызванный предыдущей химиотерапией), будет расти с увеличением использования химиотерапии, старением населения и увеличением числа пациентов, выживающих после первоначального лечения химиотерапией; заболевания, связанные с терапией, составляют чуть менее 10% всех случаев острого миелоидного лейкоза. Острый миелоидный лейкоз немного чаще встречается у мужчин, соотношение мужчин и женщин составляет 1,3:1–1,4:1.
История
Первое опубликованное описание случая лейкемии в медицинской литературе датируется 1827 годом, когда французский врач Альфред Арман Луи-Мари Вельпо описал 63-летнего цветочника, у которого развилась болезнь, характеризующаяся лихорадкой, слабостью, мочекаменной болезнью и значительным увеличением печени и селезенки. Вельпо отметил, что кровь этого человека имела консистенцию "как каша", и предположил, что внешний вид крови был связан с белыми кровяными тельцами. В 1845 году эдинбургский патолог Дж. Г. Беннетт сообщил о серии случаев смерти людей с увеличенной селезенкой и изменениями в "цвете и консистенции крови". Он использовал термин "лейкоцитемия" для описания этого патологического состояния. Термин "лейкемия" был введен известным немецким патологом Рудольфом Вирховым в 1856 году. Вирхов, будучи пионером в использовании светового микроскопа в патологии, впервые описал аномальный избыток лейкоцитов у людей с клиническим синдромом, описанным Вельпо и Беннеттом. Поскольку Вирхов не был уверен в этиологии избытка лейкоцитов, он использовал чисто описательный термин "лейкемия" (греч. "белая кровь") для обозначения этого состояния. Дальнейшие успехи в понимании острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) произошли быстро с развитием новых технологий. В 1877 году Поль Эрлих разработал метод окрашивания мазков крови, который позволил ему подробно описать нормальные и аномальные белые кровяные клетки. Вильгельм Эбштейн в 1889 году ввел термин "острый лейкоз", чтобы отличать быстро прогрессирующие и смертельные лейкозы от более вялотекущих хронических лейкозов. Термин "миелоидный" был предложен Францем Эрнстом Кристианом Нойманом в 1869 году, поскольку он первым установил, что белые кровяные клетки образуются в костном мозге (греч. μυєλός, myelos), а не в селезенке. Метод исследования костного мозга для диагностики лейкемии был впервые описан Мослером в 1879 году. Наконец, в 1900 году Отто Негели охарактеризовал миелобласт – злокачественную клетку при ОМЛ – и разделил лейкозы на миелоидные и лимфоцитарные. В 2008 году ОМЛ стал первым раковым геномом, который был полностью секвенирован. ДНК, извлеченную из лейкемических клеток, сравнили с ДНК незатронутой кожи. В лейкемических клетках были обнаружены приобретенные мутации в нескольких генах, ранее не связанных с этим заболеванием.