Моноклоналды антидене: зерттеулер мен қауіптер тарихы

Кіріспе

Моноклоналық антидене

Терализумаб (сондай-ақ TGN1412, CD28 SuperMAB және TAB08 деп те аталады) – Вюрцбург университетінің Томас Хюниг әзірлеген иммуномодуляторлық препарат. 2006 жылдың наурыз айында Лондондағы Parexel компаниясы жүргізген алғашқы адамдарға жасалған зерттеуде ауыр қабыну реакцияларын және созылмалы органдардың жетіспеушілігін тудырғаннан кейін препарат әзірлеуден алынып тасталды. Дамытушы компания TeGenero Immuno Therapeutics сол жылы банкротқа ұшырады. Коммерциялық құқықтарды ресейлік TheraMAB стартапы сатып алды. Препарат TAB08 деп қайта аталды. Артритке қатысты I және II фазалық клиникалық сынақтар аяқталды, ал қатерлі ісіктерге қатысты сынақтар басталды. Бастапқыда B клеткалы созылмалы лимфоциттік лейкемияны (B CLL) және ревматоидты артритті емдеуге арналған TGN1412 – иммундық жүйенің T клеткаларының CD28 рецепторына ғана емес, сонымен қатар оның күшті агонисті болып табылатын гуманизацияланған моноклоналық антидене. CD28 – T клетка рецепторының корецепторы; ол реакциядағы өзара әрекеттесетін серіктестің рецепторларына оның лигандтарының бірі (B7 отбасысы) арқылы байланысады. 2005 жылдың наурызында Еуропалық дәрілік заттар агенттігі жетім препарат ретінде таныған бұл препаратты TeGenero Immuno Therapeutics әзірледі, Parexel сынады және Boehringer Ingelheim өндірді. TeGenero компаниясы CD28 молекулалық құрылымын алғаш рет анықтағанын TGN1412 І фазалық клиникалық сынағы басталар алдында шамамен бір жыл бұрын жариялады.

Өндіріс

BALB/c тұқымдық еншілес тышқандары рекомбинантты адам CD28 Fc қосылыс ақуыздарымен иммундалды және адам CD28 экспрессиялайтын B лимфома клеткалар желісімен күшейтілді. Гибридтомдар B жасушаларын гибридтом серіктесі X63Ag8.653 қосып, адам CD28 және TCR тәуелсіз митогендік белсенділігіне реакциясын тексеру арқылы алынды. 5.11A1 және 9D7 деп аталатын екі моноклоналды анықталды. Олардың ең белсендісі – 5.11A1 – тышқанның IgG1 иммуноглобулині. 5.11A1 антиденесінің комплементарлық анықтайтын аймақтары адам IgG құрылымына клондалып, IgG1 (TGN1112) немесе IgG4 (TGN1412) тұрақты аймақтарымен біріктірілді. Компанияның зерттеуші брошюрасында айтылғандай, "TGN1412 – адам CD28 антигеніне бағытталған гуманизацияланған моноклоналды антидене. Молекула генетикалық инженерия арқылы жасалған, моноклоналды тышқан анти-CD28 антиденесінің (5.11A1, Luhder және басқалар, 2003) ауыр және жеңіл тізбектерінің өзгермелі аймақтарынан алынған комплементарлық анықтайтын аймақтарды (CDR) адам ауыр және жеңіл тізбектерінің өзгермелі құрылымдарына көшіру арқылы. Гуманизацияланған өзгермелі аймақтар кейіннен IgG4 гамма тізбегін кодтайтын адам гендерімен және адам каппа тізбегін кодтайтын адам гендерімен қайта біріктірілді". Рекомбинантты гендер қытай хомягының жұмыртқа жасушаларына трансфекцияланды және рекомбинантты антиденелер өсірілетін ортадан алынды.

Әрекет ету механизмі

Т-клеткаларын белсендіру үшін антиген рецепторымен байланысу (сигнал 1) және қосымша стимуляция (сигнал 2) қажет. Егешқұйрық, емес немесе адам CD28-іне спецификалық моноклоналды антиденелерді зерттеу барысында, антиген рецепторымен бір мезгілде стимуляцияланбағанда да Т-клеткаларын стимуляциялай алатын, «суперагонистік» антиденелер анықталды (сигнал 1). Бұл белсенділіктің күштірек немесе әртүрлі белсенділік түрін білдіретіні белгісіз. Адам CD28-іне қарсы екі антидене анықталды. Ең белсендісі TGN1112 (бастапқыда 5.11A1 деп аталған) иммуноглобулиндердің IgG1 класына жатады. Екіншісі, TGN1412 (клон 9D7), IgG4 класына жатады. Бұл антиденелердің ТЦР-ге тәуелсіз агонизмі CD28 молекуласының C"D циклы деп аталатын нақты бөлігіне байланысты жүзеге асырылады. Бастапқыда, осы қасиетке ие антидене иммундық жүйесі әлсіреген науқастарда иммундық жүйені стимуляциялауда терапиялық мақсатта пайдалы болуы мүмкін деген гипотеза жасалды. Алайда, жануарлар моделіндегі in vitro және in vivo деректер кейіннен оның қолданылуы реттеуші Т-клеткаларының артық белсенділігіне алып келетінін, нәтижесінде Т-клеткаларының төмендеуіне әкелетінін көрсетті. Компанияның веб-сайтында былай деп жазылған: «Жануарлар моделінде CD28 SuperMAB арқылы туындаған айқын Т-клеткалық белсенділік және кеңею, IL-10 сияқты қабынуға қарсы цитокиндердің экспрессиясымен бірге жүреді, ал басқа агенттер ТЦР кешеніне әсер ететін кезде байқалатын қабынуға қарсы емес медиаторлардың күшті цитокин босату синдромымен емес». Адамдарда CD28 лигациясы арқылы белсендірілетін басқа жасушалар – эозинофильді гранулоциттер. Олар IFN γ, IL-2, IL-4 және IL-13 бөліп шығарады. Дегенмен, көптеген in vitro тәжірибелер тазаланған перифериялық қан мононуклеарлық жасушаларын (PBMN) пайдаланумен шектеледі, онда бұл жасушалар жоқ. Агонист ретінде жұмыс істеу үшін TGN1412 тұрақты (Fc) аймағын қоса алғанда, толыққанды антидене болуы керек деп ұсынылған. TeGenero есебіне сәйкес, F(ab)2 қажетті стимуляцияны тудырмайды. Қатысты клон TGN1112-ден айырмашылығы, IgG1, TGN1412 IgG4 субкласына жатады. Бұл таңдау TGN1112 CD28+ Jurkat жасушаларында антиденеге тәуелді жасушалық цитотоксикалық әсер көрсеткендіктен жасалды. Осылайша, Fcγ рецепторы арқылы антидене байланысу функциясы иммундық реттеу үшін қажет болып көрінеді. Алайда, антиденелердің жасушаларды опсонизациялауы, әдетте, ВИЧ-те байқалатын сияқты, таңбаланған жасушалардың фагоцитозына алып келеді.

Activation of T cells normally requires both engagement of the antigen receptor (signal 1) and co stimulation (signal 2). Studies of monoclonal antibodies specific for mouse, rat, or human CD28 identified so called "superagonistic" antibodies that could stimulate T cells without concurrent antigen receptor stimulation (signal 1). Whether this activity represents a stronger activity or a different activity is uncertain. Two antibodies specific for human CD28 were identified. The more active of the two, TGN1112 (originally called 5.11A1), belonged to the IgG1 class of immunoglobulins. The other, TGN1412 (clone 9D7), belonged to the IgG4 class. The TCR independent agonism of these antibodies involved binding to a specific part of the CD28 molecule called the C"D loop. It was initially hypothesized that an antibody with this property could be therapeutically useful in stimulating the immune system in immunosuppressed patients. However, in vitro and in vivo data from animal studies later suggested that administration would lead to preferential activation of regulatory T cells, leading to a net effect of T cell downregulation. On its website, the company wrote: "A pronounced T cell activation and expansion mediated by CD28 SuperMAB in animal models is accompanied by the expression of anti inflammatory cytokines, like IL 10, rather than by the severe cytokine release syndrome of pro inflammatory mediators induced by other agents that address the TCR complex.". Other cells activated by CD28 ligation in humans are eosinophil granulocytes. They can release IFN γ, IL 2, IL 4, and IL 13. However, most in vitro experiments are limited to the use of purified peripheral blood mononuclear cells (PBMN's) that do not contain those cells. To function as an agonist, it has been suggested that TGN1412 needs to be a whole antibody, including the constant (Fc) region. According to a report by TeGenero, the F(ab)2 is not able to generate the required stimulation. Unlike the related clone TGN1112, an IgG1, TGN1412 is of the subclass IgG4. This choice was made as TGN1112 showed antibody dependent cellular cytotoxicity on CD28+ Jurkat cells. Thus the function of antibody binding via an Fcγ receptor seems to be a requirement for the immune regulation. However, cell opsonisation by antibody leads normally to phagocytosis of the labeled cells, as seen in the case of HIV.

Тарих

Адамдардағы алғашқы клиникалық сынақтарда препарат, жануарларда қауіпсіз деп табылған дозадан 500 есе төмен – 0,1 мг/кг дозада қолданылғанына қарамастан, қатысушыларда жүйелік органдарының күйреуіне әкелді. 2006 жылдың 13 наурызында алты ерікті ауруханаға жатқызылды. Олардың кем дегенде төртеуі көптеген органдарының жұмысы бұзылған. Бірінші фазадағы клиникалық сынақтар Parexel компаниясымен 2006 жылдың 13 наурызында Лондонның Northwick Park және St. Mark's ауруханасының ғимаратында жалға алынған тәуелсіз клиникалық сынақтар бөлімінде жүргізілді. Parexel – фармацевтикалық және биотехнологиялық компаниялар үшін дәрілік препараттарды сынақтан өткізетін компания. Зерттеуге 2000 фунт стерлинг гонорар алған сау еріктілер қатысты. Сынақ нәтижесінде барлық алты ерікті ауруханаға жатқызылды, олардың кем дегенде төртеуі көптеген органдарының дисфункциясымен күресті. Бұл қос соқыр, рандомизацияланған, плацебомен бақыланатын зерттеу болды, сегіз қатысушының екеуі плацебо алды, ал алтауы циномолог макакаларында бұрынғы тәжірибелерде қолданылған ең жоғары дозаның 1/500 бөлігін алды. Препарат алған барлық алты қатысушы 19 мен 34 жас аралығындағы (орташа жасы 29,5) ер адамдар еді, олардың ешқайсысының айқын медициналық тарихы болған жоқ және сынаққа дейін соңғы екі аптада жақсы жағдайда болды. Барлық ер адамдарда ауыр цитокин босату синдромы байқалды, ол ангиоэдемаға, тері мен шырышты қабықтардың ісінуіне әкелді, бұл ауыр аллергиялық реакция кезіндегі комплемент каскадының әсеріне ұқсас. Пациенттерге қабынуды азайту үшін кортикостероидтар, ал TGN1412-ні қан айналымынан шығару үшін плазма алмастыру жүргізілді. Қызығы, ер адамдардың ақ қан жасушаларының кейбір түрлері (иммундық жауаптарға қатысатын лимфоциттер мен моноциттер) TGN1412 енгізілгеннен кейін бірнеше сағаттан соң дерлік жоғалып кетті. 2006 жылдың 5 шілдесінде Норт-Уэст Лондон ауруханаларының NHS трастынан жасалған баспасөз хабарламасына сәйкес, ер адамдар емделген, науқастардың жағдайы жақсара берді және "бес адам оқиғадан кейін бір ай ішінде үйлеріне қайтты, ал бір науқас 26 маусымға дейін ауруханада қалды, содан кейін ол да үйіне қайтты". TGN1412 бұрын адамдарға қолданылмаған, бірақ сынақтар жануарлар, соның ішінде адам емес приматтарда жүргізілді. Компания бұл сынақтарда қауіпсіздік мәселелері анықталмағанын мәлімдеді, бұл кейінгі MHRA есептерінде расталды. TeGenero оқиғадан кейін көп ұзамай қатысушылардың отбасыларынан кешірім сұрады, бұл әсерлер мүлдем күтпеген екенін және барлық хаттамалар орындалғанын мәлімдеді. Клиникалық сынаққа дейінгі деректерді және хаттаманы алғашқы қарау барысында MHRA алаңдаушылық тудыратын ештеңе жоқ екенін және сынақ дұрыс бекітілгенін мәлімдеді. Дәрілік сынақтан зардап шеккен қатысушылар кейіннен қосымша қаржылық өтемақы алды, оның бірін қатысушы дене күшін қалпына келтіру үшін жеке бапкер жалдауға жұмсады.

In its first human clinical trials, it caused catastrophic systemic organ failures in the subjects, despite being administered at a supposed sub clinical dose of 0.1 mg per kg, some 500 times lower than the dose found safe in animals. Six volunteers were hospitalized on 13 March 2006. At least four of them had multiple organ dysfunction. The Phase I clinical trials were conducted by Parexel at an independent clinical trials unit in leased space on the premises of Northwick Park and St. Mark's Hospital, London, on 13 March 2006. Parexel is a company that carries out drug trials on behalf of pharmaceutical and biotechnology companies. Healthy volunteers were recruited to the study with a £2,000 fee. The trial resulted in hospitalization of all six volunteers administered the drug, at least four of whom had multiple organ dysfunction. The trial was a double blind, randomized, placebo controlled study, with two of the eight subjects receiving a placebo, and six receiving 1/500th of the highest dose used in previous experiments with cynomolgus macaques. All six of the trial subjects who received the drug were male, aged 19 to 34 (median 29.5); none had a notable medical history, and all were well in the 2 weeks before the trial. All of the men were reported to have experienced severe cytokine release syndrome resulting in angioedema, swelling of skin and mucous membranes, akin to the effects of the complement cascade in severe allergic reaction. The patients were treated with corticosteroids to reduce inflammation, and plasma exchange to attempt to remove TGN1412 from their circulation. Paradoxically, some kinds of the men's white blood cells (lymphocytes and monocytes, involved in immune responses) had vanished almost completely several hours after administration of TGN1412. According to a press release on 5 July 2006 from North West London Hospitals NHS Trust, where the men were treated, the patients continued to improve and "five of them went home within a month of the incident, while one patient remained in hospital until 26 June, when he also went home". TGN1412 had not previously been given to humans, however the trial was preceded by animal testing, including in non human primates. The company claims that these did not indicate any safety issues, and this was supported in subsequent MHRA reports. TeGenero apologised to the families involved soon after the events, insisting that the effects were completely unexpected, and that all protocols were followed. In an initial review of pre clinical data and the protocol, the MHRA stated there was nothing to cause concern, and that the trial was correctly authorised. Participants who were harmed in the drug trial received some additional financial compensation later, which one participant used to hire a personal trainer so he could regain physical fitness.

Тергеулер

Дәрілік заттар мен денсаулық сақтау өнімдерін реттеу агенттігі (MHRA) TGN1412 сынағы туралы аралық есепті 2006 жылдың 5 сәуірінде, ал қорытынды есепті 2006 жылдың 25 мамырында жариялады. Ол TeGenero компаниясының клиникалық зерттеулерге дейінгі жұмысында ешқандай кемшіліктерді және жарияланбаған зерттеулердің деректерін таппады. Parexel компаниясының тіркемелері мен процестері, оның ішінде дозаны өлшеу және беру тәртібі, қанағаттанарлық деңгейде болды және ластануға немесе дозаның артығына әкелуі мүмкін кемшіліктер анықталған жоқ. MHRA өз әрекеттерінің ауыр жағымсыз оқиғаларға себеп болмағанын мәлімдеді. Германияның реттеуші органдары Boehringer Ingelheim компаниясының материал өндірісін тексерді, TGN1412 өндірісін, сынауын, сақтауын және таратуын қарастырды, бірақ ауыр жағымсыз әсерлерге ықпал етуі мүмкін ешқандай кемшілік анықталған жоқ. MHRA зерттеуге қатысқан адамдардағы реакцияның ең мүмкін себебі – дәрінің адам организмінде күтпеген биологиялық әсері деген қорытындыға келді. Ұлыбританияның денсаулық сақтау министрі осы мәселелерді қарастыру және үш ай ішінде аралық есеппен осындай сынақтарға болашақта рұқсат беру туралы есеп беру үшін жетекші халықаралық сарапшылар тобын құруға келісті, топ төрағасы ретінде Шеффилд университетінің молекулалық медицина профессоры Гордон Дафф тағайындалды. Сарапшылар тобының есебі жарияланғанға дейін Ұлыбританияда алғаш рет адамдарда моноклоналды антиденелерді немесе иммундық жүйені бағыттайтын басқа да жаңа молекулаларды зерттейтін клиникалық сынақтарға рұқсат берілмеді. 2006 жылдың желтоқсан айында бірінші фазадағы клиникалық сынақтар жөніндегі сарапшылар тобының қорытынды есебі жарияланды. Ол сынақ кезінде адамдар үшін қауіпсіз дозаның қандай деңгейде екені қарастырылмағанын және сол кездегі заңда мұндай талап болмағанын анықтады. Топ 22 ұсыныс жасады, оның ішінде жоғары тәуекелді зерттеуге рұқсат беру алдында тәуелсіз сарапшылардың кеңесін алу қажеттігі, тез арада жағымсыз әсерлер пайда болған жағдайда бір уақытта бір ғана еріктіге сынақ жүргізу (қатысушыларды бірінен соң бірі қосу) және дәріні инъекция ретінде емес, инфузия арқылы баяу енгізу.

The Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) issued an interim report on the TGN1412 trial on 5 April 2006, followed by a final report on 25 May 2006. It found no deficiencies in TeGenero's pre clinical work and no evidence of undisclosed studies. Parexel's records and processes appeared in order, including dose measurement and administration, and no deficiencies were found that may have led to contamination or overdose. The MHRA felt that their actions did not contribute to the serious adverse events. German regulatory authorities inspected the production of the material by Boehringer Ingelheim, looking at the manufacture, testing, storage and distribution of the TGN1412, but no deficiencies were identified which could have contributed to the serious adverse effects. The MHRA concluded that the most likely cause of the reaction in trial subjects was an unpredicted biological action of the drug in humans. The UK Secretary of State for Health agreed to establish a group of leading international experts to consider those issues and to provide a report on the future authorization of such trials with an interim report at three months, with Gordon Duff, Professor of Molecular Medicine at Sheffield University, as Chair of the group. Until the expert group reported, all further clinical trial applications involving first in humans trials of any monoclonal antibody or other novel molecules targeting the immune system were not to be authorised in the UK. In December 2006, the final report of the Expert Group on Phase One Clinical Trials was published. It found that the trial had not considered what constituted a safe dose in humans, and that then current law had not required it. It made 22 recommendations, including the need for independent expert advice before a high risk study was allowed, testing only one volunteer at a time (sequential inclusion of participants) in case there were rapid ill effects, and administering drugs slowly by infusion rather than as an injection.

Басылымдарды бақылау

Сот процесі бірнеше ғылыми жариялымның нысаны болды. 2007 жылы Пол Эрлих институтының иммунологтары, Германияның сарысулар мен вакциналар жөніндегі федералды агенттігі, TGN1412 сынағынан кейін Германияның реттеу талаптарын қарастырды. Олар клиникалық зерттеулерге дейінгі жануарлар моделінің болжамдық құндылығын қайта бағалауды, дозаны анықтауды жетілдіруді немесе қайта жобалауды, сондай-ақ жоғары тәуекелді антиденелерге қатысты критерийлерді белгілеуді ұсынды. Бұдан өзге, олар I фазаға дейінгі зерттеулердің клиникалық "әсері жоқ" деңгейін есептеуге қажеттігін, ал емес "жағымсыз әсері байқалмаған" деңгейін есептеуге қажеттігін айтты. 2007 жылдың басында ғалымдар препараттың адамдарда, алғашқыда зертханалық жануарларда сынағаннан өзгеше әрекет ететінін болжады. Адамдардағы ауыр реакциялар тек есте сақтау Т-лимфоциттері бар жағдайларда ғана пайда болуы мүмкін деп санайды. Стерильді зертханада өсірілген жануарлардың бұрынғы ауруларды "есте сақтауы" мүмкін емес, сондықтан адамдардағы сияқты ауыр реакцияларды көрсетпейді. Дегенмен, бұл зерттеуді дұрыс түсінбеушілік: зерттеулер зертханалық жануарлардағы есте сақтау Т-клеткаларының саны адамдардан кем екенін, ал есте сақтау Т-клеткаларында CD28 рецепторы арқылы стимуляция оларды органдарға енуге және белсендіруге итермелейтінін көрсетеді. 2008 жылы жарияланған тәжірибелік in vitro зерттеулер мен модельдеу 0,1 мг бастапқы дозасының денедегі барлық CD28 рецепторларының 86-91%-ымен байланысатынын, нәтижесінде тіпті өте төмен бастапқы дозаларда да күтілгеннен жоғары әсер етуі мүмкін екенін көрсетті. 2009 жылы Ұлыбританияның Биологиялық стандарттар мен бақылау ұлттық институты иммуностимуляциялық дозаның шамадан тыс жоғары мөлшерде берілгенін хабарлады, себебі адамдағы қауіпсіз бастапқы доза "клиникалық қауіпсіздікті алдын ала тексеру нәтижелеріне сүйене отырып" (Macaca fascicularis) есептелген, ол жауап бермейтін түр. Ол биологиялық препараттарды адамдарда I фазадағы клиникалық сынақтарға арналған еуропалық нұсқаулықтардың қайта қарастырылғанын мәлімдеді. 2010 жылы адамдардағы цитокин босату синдромын болжаудың сәтсіздігі түсіндірілді. In vitro деректері TGN1412-нің клиникалық алдын ала қауіпсіздігін тексеру үшін қолданылған приматтар түрінің бірі Macaca fascicularis-тің CD4+ эффекторлық есте сақтау Т-клеткаларында CD28 экспрессиясы жоқ екенін көрсетті. CD28 TGN1412 антиденесінің нысанасы болғандықтан, препарат M. fascicularis эффекторлық Т-клеткаларын стимуляциялай алмады. 2013 жылы стандартты қабынуға қарсы маркерлер TNFα және IL-8 TGN1412-ге ерекше қабынуға қарсы жауапты болжамағаны және жалған теріс нәтиже бергені сипатталды. IL-2 шығарылымы және лимфопролиферация жауапты болжау үшін тиімдірек көрсеткіштер болып табылады. 2016 жылы адамнандырылған тышқандарда жүргізілген зерттеу TGN1412-нің иммундық жүйеге тигізетін әсерін бағалады және цитокин босату синдромын, ақ қан клеткаларын жоюды және бастапқы адамдық сынақтар кезінде байқалған басқа да жағымсыз әсерлерді тудыруы мүмкін екенін растады.

The trial has become subject of several academic publications. In 2007, immunologists from the Paul Ehrlich Institute, the German Federal Agency for Sera and Vaccines, reviewed Germany's regulatory requirements in the aftermath of the TGN1412 trial. They suggested that the predictive value of pre clinical animal models required reevaluation, dose fixing needed refinement or redesign, and criteria for high risk antibodies needed to be established. Additionally, they suggested that pre Phase I studies were needed to calculate a dose with a pre clinical "No effect" level, rather than a No observed adverse effect level. Scientists in early 2007 put forth the theory that the drug acted in a different fashion in humans as compared with the laboratory animals in which the drug was first tried. The severe reactions in humans could have only occurred, they believe, in those with memory T lymphocytes. Animals raised in a sterile lab would presumably have no 'memory' of previous illnesses, thus would not exhibit the severe reactions that occurred in the human subjects. However this is a misunderstanding of the research: the research says that lab animals studied have fewer memory T cells than humans, and that stimulation through the CD28 receptor alone in memory T cells causes them to infiltrate organs and also activates them. Experimental in vitro research and modelling, published in 2008, suggested that the 0.1 mg starting dose would bind to 86 to 91% of all CD28 receptors in the body, resulting in a possible higher than expected effect even at very low starting doses. In 2009, the UK National Institute for Biological Standards and Control wrote that a near maximum immuno stimulatory dose had been given, because a safe starting dose in man had been calculated "based upon results from pre clinical safety testing in a non responsive species" (Macaca fascicularis). It reported that the European guidelines for first in man phase I clinical trials of biologics had been revised. In 2010, the failure to predict a severe cytokine release syndrome in humans was explained. In vitro data revealed that the CD4+ effector memory T cells of Macaca fascicularis, the species of primate used for pre clinical safety testing of TGN1412, lack CD28 expression. Since CD28 is the target of the TGN1412 antibody, M. fascicularis effector T cells could not be stimulated by the drug. In 2013, it was described that standard pro inflammatory markers TNFα and IL 8 are not predictive of the unusual pro inflammatory response to TGN1412, and gave a false negative result. IL 2 release and lymphoproliferation are more helpful predictors of the response. In 2016, a study carried out on humanized mice evaluated TGN1412's effects on the immune system, and confirmed that it could cause cytokine release syndrome, destruction of white blood cells, and other negative effects observed during the initial human trial.

Даулар

Сыншылар компанияның дәрі адамдарда күшті реакция тудыратынын болжай білуі керек еді. New Scientist басылымына сұхбат берген, атын жариялағысы келмейтін иммунолог: «Денедегі барлық T-жасушаларын белсендірсеңіз, не болатынын түсіну үшін ғалым болудың қажеті жоқ» деді. Дәрі жануарлар моделінде қауіпсіз болып көрінгенмен, зерттеушілер осы препараттың адамдардағы жауабын көрсетпеуі мүмкін екенін, әсіресе осы дәрі түріне қатысты айтты. BBC хабарлағандай, «алдыңғы сынақтарда қолданылған 20 маймылдың екеуінде лимфа түйіндерінің көлемі үлкейген», бірақ «бұл ақпарат ер адамдарға беріліп, сынақ регламентін қадағалаушы органдарға ұсынылған». TeGenero компаниясы бұл уақытша екенін және дәрінің өндіретін қосымша T-жасушаларының белгісі екенін мәлімдеді. CD28 рецепторына әсер ететін тағы бір препаратты (бірақ TGN1412-ге қарағанда нашаррақ) сынаған адамдарда да жанама әсерлер байқалды. Қабылданған тәуекелдер мен протоколдың дизайны тиісті статистикалық деректермен жеткілікті дәлелденбегеніне сын айтылды. Жануарларға сынақ жүргізуді сынағандар адам емес жануарлардағы эксперименттердің, тіпті адамға жақын түрлердегі эксперименттердің де адамның жауабын міндетті түрде болжамайтынын, сондай-ақ жануарларға келтірілген зиянды немесе адамдарға туындайтын қауіптерді ақтамайтынын айту үшін осы жағдайды мысалға келтірді. TGN1412 адамның CD28 рецепторына толық сәйкес келу үшін жасалған. Егер адамдағыдай иммундық белсенділік деңгейін алу үшін тышқандарда жүргізілген жануарлар сынақтарына қарағанда әлдеқайда жоғары доза қажет болды, сондықтан олар адамның жауабын болжау үшін қажет емес. TGN1412-нің адамдардағы клиникалық сынағы 2017 жылы BBC-нің «Дәрілік сынақ: ауруханадағы төтенше жағдай» атты деректі драмасының тақырыбы болды.