Иммундық жасушалардың белсенділігінде қосымша стимуляцияның ролі
Co-stimulation
Иммундық жауапты белсендіру үшін ко-стимуляция маңызды. Т-жасушаларының толыққанды жұмысы үшін антигенмен қатар екінші сигнал қажет. Иммунитет туралы біліңіз!
Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Костимуляция – иммундық жасушалардың антигенді ұсынатын жасуша қатысқанда иммундық жауапты іске қосу үшін қажет екінші сигнал. Т-жасушалардың иммундық жауабын толыққанды белсендіру үшін екі стимул керек. Лимфоциттерді белсендіру кезінде костимуляция тиімді иммундық жауапты дамыту үшін өте маңызды. Костимуляция антигендік сигналдан, яғни антиген рецепторларынан түсетін сигналдан бөлек қажет.
Co stimulation is a secondary signal which immune cells rely on to activate an immune response in the presence of an antigen presenting cell. In the case of T cells, two stimuli are required to fully activate their immune response. During the activation of lymphocytes, co stimulation is often crucial to the development of an effective immune response. Co stimulation is required in addition to the antigen specific signal from their antigen receptors.
Т- клеткаларының қос стимуляциясы
Т-клеткалар толық белсенді болу үшін екі сигнал қажет. Алғашқы, антигенге тән сигнал, Т-клетка рецепторы (ТКР) арқылы беріледі, ол антигенді ұсынатын клетканың (АПК) мембранасындағы пептид-MHC молекулаларымен өзара әрекеттеседі. Екінші сигнал – костимуляторлық сигнал, антигенге тән емес және АПК мен Т-клеткасының мембранасындағы костимуляторлық молекулалардың өзара әрекеттесуі арқылы қамтамасыз етіледі. Бұл өзара әрекеттесу ТКР сигнализациясын күшейтеді және жақсартады, бірақ екі бағытта да жүруі мүмкін. Костимуляторлық сигнал Т-клеткалардың көбеюі, дифференциациялануы және тірі қалуы үшін қажет. Костимуляциясыз Т-клеткалардың белсендірілуі Т-клетканың жауапсыздығына (аннергия деп те аталады), апоптозға немесе иммундық төзімділікке алып келуі мүмкін. Костимуляторлық сигналдың қарсы әрекеті – (ко)ингибиторлық сигнал, онда ингибиторлық молекулалар Т-клетканың белсенділігін тоқтату үшін әртүрлі сигнализация жолдарымен өзара әрекеттеседі. Басқалары тек ТКР іске қосылғаннан кейін ғана әрекет етеді, мысалы 4-1BB немесе CD27.
T cells require two signals to become fully activated. A first signal, which is antigen specific, is provided through the T cell receptor (TCR) which interacts with peptide MHC molecules on the membrane of an antigen presenting cell (APC). A second signal, the co stimulatory signal, is antigen nonspecific and is provided by the interaction between co stimulatory molecules expressed on the membrane of the APC and the T cell. This interaction promotes and enhances the TCR signaling, but can also be bi directional. The co stimulatory signal is necessary for T cell proliferation, differentiation and survival. Activation of T cells without co stimulation may lead to the unresponsiveness of the T cell (also called anergy), apoptosis or the acquisition of the immune tolerance. The counterpart of the co stimulatory signal is a (co )inhibitory signal, where inhibitory molecules interact with different signaling pathways in order to arrest T cell activation. others only after TCR triggering, for example 41 BB or CD27.
Функцияның механизмі
Жалпы, костимуляторлық молекулалардың жұмыс істеу механизмі олардың сигналдық жолдарының негізгі (Т-жасуша рецепторы - ТЖР) сигналымен үйлесуіне және басқа, алыс жолдарды қозуға негізделген, бұл көбінесе әртүрлі механизмдерді қолданады, нәтижесінде ТЖР сигналы күшейеді және эффектті гендердің экспрессиясы жүзеге асады. CD28-мен көптеген ұқсастықтары бар, олардың ішінде PI3K белсенділігі арқылы Akt белсенділігін де тудырады және көбеюді жақсартады. Мысалы, 41BB (CD137; TNFRSF9) – негізінен Т-жасушаларында, сондай-ақ NK-жасушаларында экспрессияланатын сигналдық молекула. Жасушадан тыс галектин 9 байланысының арқасында 41BB кешендері мембранада алдын ала құрастырылып сақталады.
Generally, the mechanism of function of co stimulatory molecules is based on the overlap of their signaling pathway with the primary (TCR) signal and the induction of other, distal pathways often using different routes, leading to the enhancement of TCR signal and expression of effector genes. Among many similarities with CD28, it also induces Akt activity through PI3K activation and promotes proliferation. For instance, 41 BB (CD137; TNFRSF9) is a signaling molecule expressed mainly on T cells, but also on NK cells. Due to extracellular galectin 9 binding, 41 BB complexes are kept preassembled on the membrane.
Т- клеткаларының әртүрлі түрлерін бір уақытта ынталандыру
CD28 барлық Т-клетка түрлері үшін маңызды, бірақ кейбір басқа костимуляторлық молекулалар кейбір клеткаларда басқаларына қарағанда көбірек өркендейді. CD2, CD28 немесе TCR болмаса да, жаңа Т-клеткаларды (TN) белсендіруге қабілетті екені көрсетілді. Т-жардамшы клеткалардың (TH) әртүрлі топтарға дифференциациялануы да олардың костимуляторлық молекулаларына ішінара байланысты. TIM1, TIM4, ICOS, CD3 немесе DR3 және SLAM отбасынан бірнеше молекулалар TH2 бағытына қарай поляризацияны ынталандырады.
CD28 is important practically for all T cell types, but some other co stimulatory molecules are expressed in some cell types more than in others. CD2 was shown to prime naive T cells (TN) even without CD28 or TCR. The differentiation of T helper cells (TH) into different subsets also partially depends on their co stimulatory molecules. TIM1, TIM4, ICOS, CD3 or DR3 and several molecules from the SLAM family were shown to induce polarization towards TH2.
В- клеткалардың қос ынталандыруы
В-клеткалар антигендерді өзінің BCR (мембранаға байланған антидене) арқылы байланыстырады, бұл клеткаішілік сигналдарды В-клеткаға жеткізеді, сонымен қатар В-клетканың антигенді жұтып алуына, оны өңдеуіне және MHC II молекулаларында көрсетуіне ықпал етеді. Соңғы жағдайда антигенге қатысты Th2 клеткалары немесе Tfh клеткалары оны таниды, бұл В-клеткасының TCR-ді MHC антиген кешенімен байланыстыру арқылы белсендірілуіне әкеледі. Одан кейін Th2 клеткасында CD40L (CD154) синтезделіп, көрсетіледі, ол В-клеткасындағы CD40-қа байланысады, осылайша Th2 клеткасы В-клеткасын қосымша ынталандыра алады. Бұл қосымша ынталандырусыз В-клеткасы одан әрі көбейе алмайды. В-клеткаларын қосымша ынталандыруды комплемент рецепторлары да қамтамасыз етеді. Микробтар тікелей комплемент жүйесін белсендіре алады және комплемент компоненті C3b микробтарға байланысады. C3b iC3b фрагментіне (C3b-ның белсенді емес туындысы) ыдырап, содан кейін C3dg-ге, одан кейін микробтық бетке байланысын жалғастыратын C3d-ге бөлінеді. В-клеткалары iC3b, C3dg немесе C3d-ге байланысу үшін комплемент рецепторы CR2 (CD21) экспрессиялайды. Бұл қосымша байланыс В-клеткаларын антигенге 100-ден 10 000 есеге дейін сезімтал етеді. Жетілген В-клеткаларындағы CR2 CD19 және CD81 кешенін құрайды. Бұл кешен мұндай сезімталдық күшею үшін В-клеткаларының корецептор кешені деп аталады.
B cell binds antigens with its BCR (a membrane bound antibody), which transfers intracellular signals to the B cell as well as inducing the B cell to engulf the antigen, process it, and present it on the MHC II molecules. The latter case induces recognition by antigen specific Th2 cells or Tfh cells, leading to activation of the B cell through binding of TCR to the MHC antigen complex. It is followed by synthesis and presentation of CD40L (CD154) on the Th2 cell, which binds to CD40 on the B cell, thus the Th2 cell can co stimulate the B cell. Without this co stimulation the B cell cannot proliferate further. Co stimulation for B cells is provided alternatively by complement receptors. Microbes may activate the complement system directly and complement component C3b bind to microbes. After C3b is degraded into a fragment iC3b (inactive derivative of C3b), then cleaved to C3dg, and finally to C3d, which continue to bind to microbial surface, B cells express complement receptor CR2 (CD21) to bind to iC3b, C3dg, or C3d. This additional binding makes the B cells 100 to 10,000 fold more sensitive to antigen. CR2 on mature B cells forms a complex with CD19 and CD81. This complex is called the B cell coreceptor complex for such sensitivity enhancement to the antigen.
Қолданбалар
Абатацепт (Orencia) – ревматоидты артритті емдеуге бекітілген Т-клеткаларының костимуляция модуляторы. Белсенді Т-клеткалары бөліп шығаратын цитокиндер ревматоидты артритке байланысты иммундық қабынуды бастап, таратуға себеп болады деп саналады. Оренция – ерігіш фузиялық ақуыз, ол Т-клеткаларының толыққанды белсендірілуіне қажетті костимуляциялық сигналды өзгерту арқылы жұмыс істейді. Белатацепт – бүйрек трансплантациясында қолдануға арналған анти-жақсылық дәрі ретінде сыналып жатқан тағы бір жаңа молекула. Жаңа костимуляциялық суперагонистік препарат TGN1412 Лондондағы Нортвик Парк ауруханасында клиникалық сынақтан өтті. Сынаққа қатысқан алты ерікті дәріні алғаннан кейін бірнеше минут ішінде ауыр халде қалғандықтан, сынақ дауға айналды. Қостимуляциялық молекулалар, негізінен, Т-клеткамен өзара әрекеттесетін "ескерту шамдары" сияқты жұмыс істейді, дендриттік клетка ұсынатын материал қауіпті екенін хабарлайды. Антигенді ұсыну кезінде костимуляциялық молекулаларды көрсететін дендриттік жасушалар Т-клеткаларын белсендіре алады. Ал костимуляциялық молекулаларды көрсетпейтін дендриттік жасуша ұсынған антигенді танитын Т-клеткалары көбінесе апоптозға ұшырайды немесе болашақта антигенмен кездескенде жауап бермей қалуы мүмкін.
Abatacept (Orencia) is a T cell co stimulation modulator approved for the treatment of rheumatoid arthritis. The cytokines secreted by activated T cells are thought to both initiate and propagate the immunologically driven inflammation associated with rheumatoid arthritis. Orencia, a soluble fusion protein, works by altering the co stimulatory signal required for full T cell activation. Belatacept is another novel molecule which is being tested as an anti rejection medication for use in renal transplantation. A new co stimulatory superagonistic drug, TGN1412, was the subject of a clinical trial at Northwick Park Hospital, London. The trial became surrounded in controversy as the six volunteers became seriously ill within minutes of being given the drug. In essence, the co stimulatory molecules function as "flashing red lights" that interact with the T cell, communicating that the material being presented by the dendritic cell material indicates danger. Dendritic cells displaying co stimulatory molecules while presenting antigen are able to activate T cells. In contrast, T cells that recognize antigen presented by a dendritic cell not displaying co stimulatory molecules are generally driven to apoptosis, or may become unresponsive to future encounters with the antigen.