Введение

Костимуляция – это вторичный сигнал, на который иммунные клетки опираются для активации иммунного ответа в присутствии антигенпрезентирующей клетки. В случае с Т-клетками для полной активации их иммунного ответа необходимы два сигнала. Во время активации лимфоцитов костимуляция часто играет решающую роль в развитии эффективного иммунного ответа. Костимуляция требуется в дополнение к антиген-специфическому сигналу от их антигенных рецепторов.

Состимуляция Т-клеток

Чтобы полностью активироваться, Т-клеткам необходимы два сигнала. Первый сигнал, специфичный к антигену, обеспечивается через Т-клеточный рецептор (TCR), который взаимодействует с молекулами пептида MHC на мембране антигенпрезентирующей клетки (APC). Второй сигнал, костимулирующий сигнал, не специфичен к антигену и обеспечивается взаимодействием между костимулирующими молекулами, экспрессируемыми на мембране APC и Т-клетки. Это взаимодействие усиливает передачу сигнала TCR, но также может быть двунаправленным. Костимулирующий сигнал необходим для пролиферации, дифференцировки и выживания Т-клеток. Активация Т-клеток без костимуляции может привести к невосприимчивости Т-клеток (также называемой анергией), апоптозу или приобретению иммунной толерантности. Противоположностью костимулирующему сигналу является (ко)ингибирующий сигнал, при котором ингибирующие молекулы взаимодействуют с различными сигнальными путями для подавления активации Т-клеток. Другие – только после активации TCR, например, 4-1BB или CD27.

Механизм действия

Как правило, механизм действия состимулирующих молекул основан на пересечении их сигнального пути с первичным (TCR) сигналом и индукции других, дистальных путей, часто использующих различные механизмы, что приводит к усилению TCR-сигнала и экспрессии эффекторных генов. Помимо множества сходств с CD28, он также индуцирует активность Akt посредством активации PI3K и стимулирует пролиферацию. Например, 4-1BB (CD137; TNFRSF9) – это сигнальная молекула, экспрессируемая главным образом на T-клетках, но также и на NK-клетках. Благодаря связыванию с внеклеточным галектином-9, комплексы 4-1BB поддерживаются в предварительно собранном состоянии на мембране.

Совместная стимуляция в различных типах Т-клеток

CD28 важен практически для всех типов Т-клеток, но некоторые другие костимулирующие молекулы экспрессируются в одних типах клеток больше, чем в других. Показано, что CD2 способен активировать наивные Т-клетки (TN) даже без CD28 или ТЦР. Дифференцировка Т-хелперов (TH) в различные подмножества также частично зависит от их костимулирующих молекул. TIM1, TIM4, ICOS, CD3 или DR3, а также несколько молекул семейства SLAM, были показаны как способствующие поляризации в сторону TH2.

Состимуляция В-клеток

В-клетка связывает антигены со своим BCR (антитело, связанное с мембраной), который передает внутриклеточные сигналы в В-клетку, а также индуцирует поглощение антигена В-клеткой, его процессинг и представление на молекулах MHC II. В последнем случае это индуцирует распознавание антигенспецифическими Th2 клетками или Tfh клетками, что приводит к активации В-клетки посредством связывания TCR с комплексом антиген-MHC. За этим следует синтез и презентация CD40L (CD154) на Th2 клетке, которая связывается с CD40 на В-клетке, таким образом Th2 клетка может ко-стимулировать В-клетку. Без этой ко-стимуляции В-клетка не может далее пролиферировать. Ко-стимуляция В-клеток может также обеспечиваться рецепторами комплемента. Микробы могут напрямую активировать систему комплемента, и компонент комплемента C3b связывается с микробами. После того, как C3b расщепляется на фрагмент iC3b (неактивный производный C3b), затем на C3dg, и, наконец, на C3d, которые продолжают связываться с микробной поверхностью, В-клетки экспрессируют комплементный рецептор CR2 (CD21) для связывания с iC3b, C3dg или C3d. Это дополнительное связывание делает В-клетки в 100–10 000 раз более чувствительными к антигену. CR2 на зрелых В-клетках образует комплекс с CD19 и CD81. Этот комплекс называется корецепторным комплексом В-клеток, обеспечивающим повышение чувствительности к антигену.

Приложения

Абатацепт (Orencia) — это модулятор костимуляции Т-клеток, одобренный для лечения ревматоидного артрита. Считается, что цитокины, выделяемые активированными Т-клетками, инициируют и поддерживают иммунологически обусловленное воспаление, связанное с ревматоидным артритом. Orencia, растворимый фузионный белок, действует, изменяя костимулирующий сигнал, необходимый для полной активации Т-клеток. Белатацепт — это еще одна новая молекула, которая изучается в качестве препарата, предотвращающего отторжение, для использования при трансплантации почки. Новый костимуляторный суперагонистический препарат TGN1412 был предметом клинического испытания в больнице Нортвик-Парк в Лондоне. Испытание вызвало споры, поскольку шесть добровольцев серьезно заболели в течение нескольких минут после введения препарата. По сути, костимулирующие молекулы функционируют как "мигающие красные сигналы", взаимодействуя с Т-клеткой и сообщая, что материал, представленный дендритной клеткой, указывает на опасность. Дендритные клетки, представляющие антиген и экспрессирующие костимулирующие молекулы, способны активировать Т-клетки. Напротив, Т-клетки, распознающие антиген, представленный дендритной клеткой, не экспрессирующей костимулирующие молекулы, обычно подвергаются апоптозу или могут стать невосприимчивыми к последующим контактам с антигеном.