Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Далфопристин химиялық қосылысы - стрептограмминнің жартылай синтетикалық антибиотик аналогы, ол остреогирцин А (вирджинамицин М, пристинамицин ІІА, стрептограммин А) құрамында. Квинупристин/далфопристин комбинациясын (Synercid сауда атауымен сатылады) 1999 жылы Rhone Poulenc Rorer Pharmaceuticals компаниясы нарыққа шығарды. Synercid (квинупристиннің салмағы 30% - ға, далфопристиннің салмағы 70% - ға тең) стафилококк инфекциясын және ванкомицинге төзімді Enterococcus faecium инфекциясын емдеу үшін қолданылады.
Chemical compound
Dalfopristin is a semi synthetic streptogramin antibiotic analogue of ostreogyrcin A (virginiamycin M, pristinamycin IIA, streptogramin A). The combination quinupristin/dalfopristin (marketed under the trade name Synercid) was brought to the market by Rhone Poulenc Rorer Pharmaceuticals in 1999. Synercid (weight to weight ratio of 30% quinupristin to 70% dalfopristin) is used to treat infections by staphylococci and by vancomycin resistant Enterococcus faecium.
Синтез
2- пиролин тобына диетиламиноэтилтиол қосылып, остреогрицин А сульфатының окистенуі арқылы құрылымдық жағынан гидрофобты қосылыс түзіледі. Бұл гидрофобты қосылыста тұз түзілу үшін қол жетімді иондалатын топ бар. Бірінші әдіс - натрий периодаты мен рутений диоксиді қосылған күкірт туындысын сульфонға тікелей тотықтандыру. Алайда сутек переоксиді мен натрий вольфрамолын екі фазалы ортада қолдану өнімділікті арттырады, сондықтан ол ірі көлемде өндіріс үшін таңдалған әдіс болып табылады. Далфопристиннің кинупристин/далфопристин бөлігін өндіруге кинупристин мен далфопристинді ацетон ерітіндісінен тазалау арқылы кокристаллизациялау арқылы қол жеткізіледі. Куинупристин/ далфопристин стафилококктарға және ванкомицинге төзімді Enterococcus faecium- ге қарсы тиімді болса да, in vitro зерттеулер жалпы грам- оң бактериялардың барлық штаммдары мен түрлеріне қарсы бактерицидтік белсенділікті көрсетпеді.
Through the addition of diethylaminoethylthiol to the 2 pyrroline group and oxidation of the sulfate of ostreogrycin A, a structurally more hydrophobic compound is formed. This hydrophobic compound contains a readily ionizable group that is available for salt formation. The first method found was using sodium periodate associated with ruthenium dioxide to directly oxidize the sulfur derivative into a sulfone. However, using hydrogen peroxide with sodium tungstate in a 2 phase medium produces an improved yield, and is therefore the method of choice for large scale production. The production of the dalfopristin portion of quinupristin/dalfopristin is achieved through purifying cocrystallization of the quinupristin and dalfopristin from acetone solutions. While quinupristin/dalfopristin is effective against staphylococci and vancomycin resistant Enterococcus faecium, in vitro studies have not demonstrated bactericidal activity against all strains and species of common gram positive bacteria.
Әрекет ету механизмі
Далфопристин де, кинупристин де рибосоманың 50S кіші бірлігінде орналасқан орындарға байланады. Дальфопристиннің алғашқы байланысуы рибосоманың конформациялық өзгеруіне әкеледі, бұл квинупристиннің байланысуын күшейтуге мүмкіндік береді. Екі препаратты бірге қолданғанда тұрақты препараттық рибосома кешені пайда болады. Бұл кешен пептидтік тізбектің пайда болуын болдырмау және жаңадан пайда болған пептидтік тізбектердің экструзиясын бұғаттау арқылы ақуыз синтезін тежейді. Көп жағдайда бұл бактериялық жасушалардың өліміне әкеледі.
Both dalfopristin and quinupristin bind to sites located on the 50S subunit of the ribosome. Initial dalfopristin binding results in a conformational change of the ribosome, allowing for increased binding by quinupristin. A stable drug ribosome complex is created when the two drugs are used together. This complex inhibits protein synthesis through prevention of peptide chain formation and blocking the extrusion of newly formed peptide chains. In many cases, this leads to bacterial cell death.
Қарсылық механизмі
Стрептограминге қарсы тұру ферменттік препаратты инактивациялау, препараттың клеткадан сыртқа ағылуы немесе белсенді тасымалдануы арқылы және көбінесе рибосомалық мақсатты байлау орындарының конформациялық өзгеруі арқылы жүзеге асады. Фермалық препаратты инактивациялау стафилококк және энтерококк түрлерінде далфопристинді инактивациялайтын ацетилтрансфераза немесе кинупристинді инактивациялайтын гидролаза өндірісі арқылы болуы мүмкін. Коагуляциясыз стафилококктар мен Enterococcus faecium- те препараттың ағып кетуі немесе белсенді тасымалдануы мүмкін. Құрылысшы рибосомалық модификация тек қана квинупристинге қарсылық танытатын стафилококктарда байқалды. Далфопристинге қарсы тұру бір ғана мутациялық нүкте арқылы берілуі мүмкін, ал квинупристин / далфопристин дәрілік заттарға қарсы тұру үшін далфопристин мен квинупристин компоненттеріне бағытталған бірнеше мутациялық нүктелерді талап етудің пайдасын ұсынады. Салыстырмалы түрде Францияда жиналған стафилококк оқшауламаларының тек 25 пайызы 35 жылдан астам уақыт қолданылған туысқан стрептограмин - пристинамицинге қарсылық көрсетеді.
Streptogramin resistance is mediated through enzymatic drug inactivation, efflux or active transport of drug out of the cell, and most commonly, conformational alterations in ribosomal target binding sites. Enzymatic drug inactivation may occur in staphylococcal and enterococcal species through production of dalfopristin inactivating acetyltransferase or quinupristin inactivating hydrolase. Efflux or active transport of the drug may occur in coagulase negative staphylococci and Enterococcus faecium. Constitutive ribosome modification has been seen in staphylococci with resistance seen in quinupristin only. While resistance to dalfopristin may be conferred via a single point of mutation, quinupristin/dalfopristin offers the benefit of requiring multiple points of mutation targeting both dalfopristin and quinupristin components to confer drug resistance. Comparatively, only 2 5% of staphylococcal isolates collected in France show resistance to a related streptogramin, pristinamycin, in over 35 years of use.
Дәрілік өзара әсерлесулер
Дальфопристин де, кинупристин де көбінесе бауырда метаболизмге ұшырайды, нәжіс арқылы шығарылады және цитохром P450 (CYP) 3A4 фермент жолының ингибиторы ретінде қызмет етеді. CYP3A4 арқылы метаболизденетін препараттарды бір мезгілде қолдануда сақ болу керек. Циклоспоринмен бірге 2 - 5 күн бойы кинупристин/ далфопристинді бір мезгілде қолдану циклоспорин деңгейін екі есеге көбейтуі мүмкін. Бауыр қызметінің бұзылуы бар науқастарда ешқандай жағымсыз әсерлер байқалған жоқ және өндіруші осы науқастар тобында квинупристин/ далфопристин дозасын азайту жөнінде ешқандай ұсыным бермеген.
Both dalfopristin and quinupristin are extensively hepatically metabolized, excreted from the feces, and serve as an inhibitor of cytochrome P450 (CYP) 3A4 enzyme pathway. Caution should be taken with concommitent use with drugs metabolized by the CYP3A4 pathway. Concomitant use of quinupristin/dalfopristin with cyclosporine for 2–5 days has shown to result in a two fold increase in cyclosporine levels. No adverse effects have been seen in patients with hepatic impairment and no recommendations by the manufacturer have been made for dose reduction of quinupristin/dalfopristin in this patient population.
Коммерциялық мақсатта пайдалану
Жалғыз далфопристиннің реттеу және коммерцияландыру тарихы туралы аз ақпарат болса да, 1999 жылы Rhone Poulenc Rorer Pharmaceuticals компаниясы жасаған Synercid (кинупристин/ далфопристин) ванкомицинге төзімді Enterococcus faecium және күрделі тері және тері құрылымы инфекцияларын емдеу үшін инъекциялық инъекция ретінде мақұлданды. Далфопристинді интернеттен мезилат тұзы ретінде әр түрлі химиялық өндірушілерден сатып алуға болады.
While little information is available regarding the regulatory and commercialization history of Dalfopristin alone, Synercid (quinupristin/dalfopristin), made by Rhone Poulenc Rorer Pharmaceuticals, was approved in 1999 as an IV injectable for the treatment of vancomycin resistant Enterococcus faecium and complicated skin and skin structure infections. Dalfopristin can be purchased alone on the internet from various chemical manufacturers as a mesylate salt.